【MAIA study】新規に診断された自家末梢血移植非適応または65歳以上の移植非適応の患者群におけるDRd vs Rdの試験

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論文

Title(英語):LBA-2 Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Ineligible for Transplant (MAIA)
Title(日本語):移植に適さないと新たに診断された多発性骨髄腫(NDMM)患者におけるダラツムマブ+レナリドマイドおよびデキサメタゾン(D-Rd)対レナリドマイドおよびデキサメタゾン(Rd)のLBA-2第3相無作為化試験
ASH link:https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper120737.html

Clinical question

MAIA試験読んでみた.

Key point

  • 追跡期間中央値28ヵ月経過後の試験結果の中間解析では,Rdとダラツズマブの併用治療を受けた患者は,単独で投与された患者と比較して死亡またはPDの可能性が45%低かった.

  • PFSの中央値は、Rd単独で治療された患者で31.9ヵ月であり、Rdとダラツズマブを受けた患者ではまだ達していない.

  • 完全奏効率は、Rd +ダラツズマブで治療された患者で47.6%であったがRdのみを受けた患者では24.9%だった.

今後の移植非適応の新規診断されたMM患者の初期治療としてダラツズマブをプラスした試験が組まれてくる.きっちりまとめていこう.

Abstract

背景

レナリドミドベースの治療法は、新たに診断された移植対象外のMM患者に対する標準治療法である. Daratumumab(DARA)は、前治療されたMM患者において単剤作用を有する、ヒトのCD38を標的とするIgG1κモノクローナル抗体である.
3期第3相試験で以前に報告されているように、再発難治性(D-Rd、DARA +ボルテゾミブおよびデキサメタゾン[D-Vd])または移植不適格NDMM(DARA +ボルテゾミブ、メルファラン)プレドニゾン[D-MVP])は,
疾患の進行または死亡の危険性の≧50%の減少をもたらした. (Palumbo A, et al. N Engl J Med 2016;375:754-766; Dimopoulos MA, et al. N Engl J Med 2016;375:1319-1331; Mateos MV, et al. N Engl J Med 2018;378:518-528).

これらのうち、D-Rdを用いたPOLLUX試験は、少なくとも1つの以前の一連の治療を受けたMM患者において、疾患の進行または死亡のリスクが63%減少するという結果であった.
D-Rdの有効性および許容される安全性プロファイルに基づいて、新規に診断された移植不適格NDMMにおいてD-RdとRdを比較するためにフェーズ3試験(MAIA)を実施した.
ここではMAIA研究の事前に指定された中間解析を報告する.

方法

65歳以上の年齢または併存症による自己幹細胞移植を伴う大量化学療法に適格でない患者が対象.
1:1にRd±DARAに無作為に割り付けられた.
層別化は、国際病期分類システム病期(ISS [I、II、III])、地域(北米対他)、および年齢(75以下対75歳以上)に基づいた.
全患者は、Rd±DARAによる28日間の治療サイクルを受けた.
R:1〜21日目に25 mg(経口). d(Dex):1、8、15および22日目に40 mg(経口).
D-Rd群では、DARAはサイクル1〜2では16 mg / kg(静脈内投与)、3〜6サイクル目ではQ 2 W、そしてサイクル3〜6ではQ 2 Wで投与された.その後Q4W.(In the D-Rd arm, DARA was given at 16 mg/kg (intravenously) QW for Cycles 1‑2, Q2W for Cycles 3-6, and Q4W thereafter. )

両方の治療群において、患者は疾患の進行または許容できない毒性まで継続された.
主要評価項目は無増悪生存期間(PFS).
副次的評価項目には、全奏効率(ORR)、最小残存病変(MRD)陰性率(10^-5の感度、clonoSEQ®バージョン2.0)、および安全性が含まれた.

結果

この国際的な研究は、14カ国から737人の患者(368人;D-Rd; 369人;Rd)を無作為化した.
主要なベースライン特性は、2つのアーム間でバランスが取れていた.
年齢の中央値(範囲)は73(45-90)歳で、患者の44%が75歳以上であり、52%が男性でした.
患者の3分の2はECOGスコアが1以上であった:ECOGスコアは0:34%。 1:50%。 ≧2:17%.
全体として、27%、43%、29%がそれぞれISSステージI、II、およびIIIでした.
FISH /核型分析で評価可能な642人の患者のうち、86%および14%がそれぞれ標準および高細胞遺伝学的リスクであった.
2018年9月24日の239件のPFSイベントの経過観察期間の中央値が28ヶ月で、中間解析が予定されていた.
主要評価項目では、ハザード比は0.55(95%CI、0.43〜0.72、P < 0.0001)であり、D-Rdで治療された患者における進行または死亡のリスクが45%減少したことを表す(図).
PFSに関して Rd群の中央値は31.9ヵ月であり、D-Rd群では達成されなかった.
RdにDARAを追加すると、完全寛解率(CR)が高く、Rd群が24.7%であるのに対し、D-Rd群が47.6%と優れていた(odds ratio [OR] 2.75, 95% CI, 2.01 to 3.76; P <0.0001).
非常に良好な部分応答(VGPR)またはより良好な率は、Rd群における53.1%と比較して、D-Rd群において79.3%であった(odds ratio [OR] 2.75, 95% CI, 2.01 to 3.76; P <0.0001).
患者の合計19%が死亡し、OSのHRは0.78 (95% CI, 0.56 to 1.1).

フォローアップは進行中.

グレード3/4の肺炎、好中球減少症、および白血球減少症のより高い割合(5%以上の差)がD-Rd群で観察された.

安全性プロファイルは以前に報告されたDARA試験と一致しています.

MRD陰性率を含む追加の有効性評価項目とともに提示される.

まとめ

移植不適格NDMM患者におけるRdへのDARAの追加は、PDまたは死亡のリスクを45%有意に減少させた.
NDMMでDARAとRdを使用した新しい試験はない.
これらのデータとフェーズ3のALCYONE試験(D-VMP対VMP)を併用すると、移植に不適格なNDMM患者の標準治療の組み合わせにDARAを追加することが可能になるだろう.

Table and Figure

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原文

背景

Lenalidomide-based therapies are a standard of care for patients with newly diagnosed, transplant-ineligible MM. Daratumumab (DARA) is a human, CD38-targeted, IgG1κ monoclonal antibody which has single-agent activity in heavily pretreated MM patients. As previously reported in 3 phase 3 studies, the addition of DARA to standards of care in both relapsed refractory (D-Rd, DARA plus bortezomib and dexamethasone [D-Vd]) or transplant-ineligible NDMM (DARA plus bortezomib, melphalan, and prednisone [D-VMP]) resulted in a ≥50% reduction in the risk of disease progression or death (Palumbo A, et al. N Engl J Med 2016;375:754-766; Dimopoulos MA, et al. N Engl J Med 2016;375:1319-1331; Mateos MV, et al. N Engl J Med 2018;378:518-528). Of these, the POLLUX study with D-Rd showed the greatest benefit with a 63% reduction in risk of disease progression or death in patients with MM who had at least one prior line of therapy. Based on the efficacy and tolerable safety profile of D-Rd, we conducted a phase 3 study (MAIA) to evaluate D-Rd vs Rd in transplant-ineligible NDMM. Here we report the prespecified interim analysis of the MAIA study.

方法

Patients ineligible for high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation due to age ≥65 years or comorbidities were randomized 1:1 to Rd ± DARA. Stratification was based on International Staging System stage (ISS [I, II, III]), region (North America vs other), and age (<75 vs ≥75 years). All patients received 28-day cycles of treatment with Rd ± DARA. R: 25 mg (oral) QD on Days 1‑21; d: 40 mg (oral) on Days 1, 8, 15 and 22. In the D-Rd arm, DARA was given at 16 mg/kg (intravenously) QW for Cycles 1‑2, Q2W for Cycles 3-6, and Q4W thereafter. In both arms, patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Key secondary endpoints included overall response rate (ORR), minimal residual disease (MRD)‑negativity rate (10-5 sensitivity, clonoSEQ® version 2.0), and safety.

結果

This international study randomized 737 patients (368 to D-Rd; 369 to Rd) from 14 countries. Key baseline characteristics were well balanced between the two arms. The median (range) age was 73 (45-90) years with 44% of patients ≥75 years, and 52% were male. Two thirds of patients had ECOG scores ≥1: ECOG score 0, 34%; 1, 50%; ≥2, 17%. Overall, 27%, 43%, and 29% were ISS stage I, II, and III, respectively. Of 642 patients evaluable for FISH/karyotyping analysis, 86% and 14% were standard and high cytogenetic risk, respectively. The prespecified interim analysis occurred after 239 PFS events on 24 September 2018 with a median follow up of 28 months. For the primary endpoint, the hazard ratio was 0.55 (95% CI, 0.43 to 0.72; P <0.0001), representing a 45% reduction in the risk of progression or death in patients treated with D-Rd (Figure). The median PFS for the Rd arm was 31.9 months and not reached for the D-Rd arm. Adding DARA to Rd resulted in deeper responses with a complete response (CR) or better rate of 47.6% in the D-Rd arm compared with 24.7% in the Rd arm (odds ratio [OR] 2.75, 95% CI, 2.01 to 3.76; P <0.0001). The very good partial response (VGPR) or better rate was 79.3% in the D-Rd arm compared with 53.1% in the Rd arm (OR 3.4, 95% CI, 2.45 to 4.72; P <0.0001). A total of 19% of patients have died and the HR for OS was 0.78 (95% CI, 0.56 to 1.1); follow-up is ongoing. Higher rates (5% or more difference) of grade 3/4 pneumonia, neutropenia, and leukopenia were observed in the D-Rd arm. The safety profile is consistent with previously reported DARA studies. The complete topline data set will be presented with additional efficacy endpoints, including MRD negativity rate.

まとめ

The addition of DARA to Rd in patients with transplant-ineligible NDMM significantly reduced the risk of progression or death by 45%. There are no new safety signals using DARA plus Rd in NDMM. These data together with the phase 3 ALCYONE study (D-VMP vs VMP) support the addition of DARA to standard of care combinations in patients with NDMM ineligible for transplant.