急性前骨髄性白血病(APL)についてその2

論文

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急性前骨髄性白血病についてその2

Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia in Adults.
J Oncol Pract. 2018 Nov;14(11):649-657. doi: 10.1200/JOP.18.00328.

### 論文読む上での基礎情報

その1は下記参照

##Key point

  1. High risk のAPLの治療について
  2. CNS予防について
  3. 低から中等度リスクのAPLが寛解導入療法中にWBC増えてきたらどうするか.
  4. 予防的コルチコステロイドの使用について
  5. 地固め療法後の維持療法の必要性について

##Abstract

###High risk のAPLの治療について

高リスクのAPL患者の治療ATRAとATOは現在、低リスクのAPL治療の標準的な治療法である.
しかし,高リスクのAPLの最適治療は依然として論争の的となっている.
これらの患者は、10,000 / mLを超えるWBC数を示し、寛解導入中の合併症の発生率が高い.
GIMEMA APL0406試験では、Low risk からIntermediate riskの患者でで細胞傷害性化学療法を省略するための段階が設定されたが,高リスクAPL患者は除外されている.
高リスクのAPL患者は他とは異なる問題がある:初診時の高いWBC数はATRAの開始後急速に上昇し、分化症候群、低酸素血症、播種性血管内凝固症候群、および頭蓋内出血の合併症のリスクが高まる.
ATRAとATO単独では、高リスクのAPLの治療には不十分であり、導入初期での細胞減少はメリットが大きい.
イダルビシンによる細胞傷害性化学療法は、オーストラリアのAPML4試験で23人の高リスク患者を治療するために、コルチコステロイド、ATRA、およびATOの組み合わせに追加された.
高リスクAPL患者の5年PFSは95%、OSは87%であった.
この試験では、維持期間中に追加の化学療法も使用された.

(Blood 107:3469-3473, 2006)
MD Anderson Cancer Centerは、アントラサイクリン系抗生物質カリケアマイシンに結合した抗CD33モノクローナル抗体であるgemtuzumab ozogamicin(GO)を用いた治療法を開発した. GO 9 mg / m^2を1日目に投与した.
臨床的寛解までATRA 45 mg / m^2およびATO 0.15 mg / kg / dayを投与された.
ATRAとATOを続けたが維持療法を投与しなかった.
GOが使えない時は,MDアンダーソン試験では12 mg / m^2のイダルビシンを1回投与することが許可された.
54人の高リスク患者の5年EFS、DFS、およびOSは、それぞれ81%、89%、および86%であった.

(Lancet Oncol 16:1295-1305, 2015)
似たようなレジメンは英国のAML17試験におけるハイリスクAPLに行われた.
しかしながら、GOは9 mg / m^2の代わりに6 mg / m^2で用いられた.
この研究では、OSとEFSは4年間でリスクグループ間で有意差はなかった。 GO 9 mg / m^2は、73人の高リスクAPL患者を対象としたサウスウェスト腫瘍学グループ(SWOG / Alliance)のECOG-S0535試験(ClinicalTrials.govidentifier:NCT00551460)でも使用された.
この試験では、ダウノルビシンを使用した.3年OSは88%、3年RFSは93%であった.

治癒したデータには、臨床的寛解までのハイリスクAPL with ATRA45mg / m^2およびATO 0.15mg / kg / dayで治療し、1日目またはその後間もなくGO 6 mg / m^2を投与することを推奨した.
代替案は、高齢患者の急性骨髄性白血病を治療する際にフランスのALFAグループによって先駆けられたスケジュールを用いて、GO投与量を導入の1、4、および7日目に投与される3mg / m^2の投与量に分割することであろう.

GOが投与できない場合は、心機能障害のない患者にはイダルビシン12mg / m^2を1回投与することを推奨する.
心機能不全患者のために、代わりは1日目から2〜3 gのhydroxyureaを投与する.

ATRA+ATOのレジメンと同様に化学療法を投与する.

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TREATMENT OF PATIENTS WITH HIGH-RISK APL Whereas ATRA and ATO are now the standard of care for the treatment of lower-risk APL, optimal treatment of high-risk APL remains a debated issue. These patients present with WBC counts greater than 10,000/mL and have a higher incidence of complications during remission induction. The landmark GIMEMA APL0406 trial set the stage for the omission of cytotoxic chemotherapy in low- and intermediaterisk patients but excluded patients with high-risk APL. Patients with high-risk APL present a unique set of challenges: A high WBC count at presentation may rise rapidly after the initiation of ATRA, increasing the risk of complications as a result of differentiation syndrome, hypoxemia, disseminated intravascular coagulation, and intracranial hemorrhage. ATRA and ATO alone are insufficient for the treatment of high-risk APL, and there seems to be a benefit from substantial cytoreduction early during induction. Cytotoxic chemotherapy with idarubicin was added to a combination of corticosteroids, ATRA, and ATO to treat 23 high-risk patients in the Australian APML4 study. The 5-year DFS was 95% and OS 87% for these patients with high-risk APL. This trial also used additional chemotherapy during maintenance. 8 MD Anderson Cancer Center developed a regimen using gemtuzumab ozogamicin (GO), an anti-CD33 monoclonal antibody conjugated to the anthracycline antibiotic calicheamicin. 6 GO 9 mg/m 2 was administered on day 1 in

induction for high-risk patients. Their patients also received ATRA 45 mg/m 2 and ATO 0.15 mg/kg/d until clinical remission. They continued ATRA and ATO during consolidation but did not administer maintenance therapy. When GO was unavailable, the MD Anderson trial allowed for one dose of idarubicin at 12 mg/m 2 . The 5-year EFS, DFS, and OS for 54 high-risk patients were 81%, 89%, and 86%, respectively. 7 Asimilarregimenwasalsousedin28patientswith

high-risk APL in the UK AML17 trial; however, GO was used at 6 mg/m 2 instead of 9 mg/m 2 . OS and EFS were not significantly different at 4 years between the different risk groups in this study. 9 GO 9 mg/m 2 was also used in the Southwest Oncology Group (SWOG/Alliance) Eastern Cooperative Oncology Group ECOG-S0535 study (ClinicalTrials.govidentifier: NCT00551460) that enrolled 73 patients with high-risk APL. This trial used daunorubicin later during consolidation. The 3-year OS was 88% and 3-year RFS 93%. 10

Onthebasisofthesedata,werecommendtreatinghigh-risk APLwithATRA45mg/m 2 and ATO 0.15 mg/kg/d until clinical remission and administering one dose of GO 6 mg/m 2 on day 1 or shortly thereafter. An alternative would be to divide the GO dose into doses of 3 mg/m 2 administered on days 1, 4, and 7 of induction, using the schedule pioneered by the French ALFA group when treating acute myeloid leukemia in older patients. 28

If GO were unavailable, we recommend one dose of idarubicin12mg/m 2 for patients without cardiac dysfunction. For patients with cardiac dysfunction, an alternative would be hydroxyurea—2 to 3 g per day—starting on day 1. Major toxicities of these agents are listed in Table 3. Once high-risk patients are in remission, we use ATRA and ATO without cytotoxic chemotherapy for postremission consolidation with the same schedule used in low- and intermediate-risk patients as detailed above.

###CNS予防について

CNS(中枢神経系)予防
CNSの関与はAPLではまれである.
中枢神経系の再発は発症時の高い白血球数およびCNS出血と関連していた.(Haematologica 94:1242-1249, 2009)
これにより、一部のプロトコルでは、高リスク患者の寛解後治療に予防的髄腔内化学療法の導入が推奨された.
重要なのは、予防的髄腔内化学療法の価値を調べるRCTはないことだ.
加えて、ATRAと化学療法のみがAPLの治療に使用された場合、CNS予防療法がATO以前の時代のものであることに注意しないといけない.
ATOは血液脳関門を通過することが知られており、治療的に意義のあるレベルでCNSに移行する.
血漿濃度の20〜50%のCSF濃度である.(Leuk Res 32:357-358, 2008) (Blood 112:3587-3590, 2008)
ATRAとATOを組み入れた試験では予防的髄腔内化学療法は使用されなかった.
オーストラリアのAPML4試験、英国のAML17試験、MDアンダーソンプロトコール、およびIntergroup S0535試験において高リスク患者が含まれ、CNS再発率は低いと報告されている.
(Blood 129:1275-1284, 2017) (Lancet Haematol 2:e357-e366, 2015) (Lancet Oncol 16:1295-1305, 2015 )(Blood 128:896, 2016 (abstr))
これに基づいて、高リスクグループのためにAPLの治療に予防的髄腔内化学療法は実施しない.

###低から中等度リスクのAPLが寛解導入療法中にWBC増加してきたらどうするか.

2つのやり方がある.
低リスクおよび中リスクの患者では、寛解導入時にWBC数が30,000 / mLを超えた場合、GOを6または9 mg / m^2の単回投与で投与する.(J Clin Oncol 27:504-510, 2009)
WBCが10,000を超えた際にhydroxyureaの使用をする. 6 時間ごとに500 mg の投与をする.(N Engl J Med 369:111-121, 2013)
筆者らは主にHydroxyureaを使用している.

GO has been administered as a single dose of 6 or 9 mg/m2 when WBC count rises to greater than 30,000/mL during induction in low- and intermediate-risk patients.20 Alterna- tively, hydroxyurea could be administered when WBC count rises to greater than 10,000/mL, starting with a dose of 500 mg every 6 hours.4 Our experience is mainly using hydroxyurea in this setting.

###予防的コルチコステロイドの使用について

ATRA症候群(レチノイン酸症候群)は、依然として、寛解導入療法中のAPLの罹患率および死亡率の重要な原因である.
レチノイン酸症候群を減少させるための1つのアプローチは、予防としてコルチコステロイドを使用することだ.
GIMEMA APL0406試験では、投与終了までプレドニゾン0.5 mg / kg / dayの予防用量を投与しました.
MDAnderson Cancer Centerでは、50 mg / dayのメチルプレドニゾロン50 mgを5日間投与し、その後、漸減した.
これまでのところ、コルチコステロイドの予防的使用を目的としたランダム化臨床試験はない
Intergroup C9710試験では予防用コルチコステロイドは使用されていませんが、発熱、紅斑性発疹、頻呼吸、体重増加、および白血球増加症の典型的な症状に対してデキサメタゾン10mgを週2回速やかに投与することが推奨されている.
すべてのAPL患者におけるコルチコステロイドの予防的使用に対する議論は、高血糖、胃炎および腸管出血、膵炎、免疫抑制、ならびに好中球減少症患者における解熱作用のさらなるリスクを強調している.
私たちの臨床経験に基づいて、私たちは予防コルチコステロイドの使用を推奨せず、代わりにATRA症候群(レチノイン酸症候群)の最初の徴候または症状で12時間ごとに静脈内デキサメタゾン10 mgの迅速な投与を推奨する.
これらの特徴には、発熱、頻脈、頻呼吸、低酸素、紅斑性発疹、水分貯留、肺浸潤、ならびに胸水および心外膜液がある.
患者が臨床的に不安定にならない限り、我々はATRAとATOを継続する。

PROPHYLACTIC USE OF CORTICOSTEROIDS
Differentiation and cytokine release syndrome remains an important cause of morbidity and mortality during remission induction treatment of APL. One approach to diminish dif- ferentiation syndrome is to use corticosteroids as pro- phylaxis during induction. The GIMEMA APL0406 study administered a prophylactic dose of prednisone 0.5 mg/kg/d until the end of induction.4 MD Anderson Cancer Center included methylprednisolone 50 mg/d for 5 days, followed by a rapid taper during induction.20 The Australian APML4 study administered prednisone at 1 mg/kg/d during in- duction as well.8 So far, there are no randomized clinical trials that have addressed the prophylactic use of cortico- steroids. The Intergroup C9710 study did not use prophylactic corticosteroids but recommended that dexamethasone 10 mg twice per week be started promptly for typical symptoms of fever, erythematous rash, tachypnea, weight gain, and leu- kocytosis.11 The UK AML 17 and S0535 studies also did not use prophylactic corticosteroids.9,10 Dexamethasone was rec- ommended for the treatment of cytokine release (differentia- tion) syndrome. The argument against the prophylactic use of corticosteroids in all patients with APL emphasizes the addi- tional risks of hyperglycemia, gastritis and intestinal bleeding, pancreatitis, immune suppression, and antipyretic effects in neutropenic patients.
On the basis of our clinical experience, we recommend against the use of prophylactic corticosteroids and instead recommend the prompt administration of intravenous dexamethasone 10 mg every 12 hours at the first signs or symptoms of differentiation syndrome. These features include fever, tachycardia, tachypnea, hypoxia, erythematous rash, fluid retention, pulmonary infiltrates, and pleural and peri- cardial effusions. We continue ATRA and ATO unless the patient becomes clinically unstable.

###地固め療法後の維持療法の必要性について

メンテナンス療法の必要性
APL0406、UK AML 17、およびMD Anderson Cancer Centerのプロトコールでは、終了時に分子学的寛解にある患者に維持療法は使用されなかった.
GIMEMA AIDA 0493試験(ClinicalTrials.gov:NCT01064557)の長期追跡調査では、維持療法による12年間のDFSの恩恵は示されなかった.
しかし、この研究では維持療法に関係なく高リスク群のDFSが低いことが実証された.
32SWOG / ECOG /癌および白血病B群(CALGB)S0521試験(ClinicalTrials.gov ID:NCT00492856)はAPL患者105人を無作為に割り付けたこれらのデータに基づいて、患者が逆転写ポリメラーゼによる完全な分子寛解を達成した場合、我々は維持療法はしないことを推奨する.
ATRA+ATO 終了時の(RT-PCR)この推奨事項は、リスクの低い患者に最も強い.他の専門家は高リスク患者のための維持療法を選択し続けるかもしれない.(議論の余地が残るということ?)

長期追跡調査は、APLの生存者にとってのケアの重要だ.
臨床試験では、分子再発について生存者をモニターするために3ヶ月間隔で頻繁な骨髄生検が使用されている.
しかしながら、頻繁な骨髄生検は高価で、不快で、そして実用的でない.
PML-RARA融合転写産物のRT-PCRによる末梢血中の分子再発のモニタリングは合理的な代替手段である.
末梢血の最小残存病変アッセイを骨髄サンプルと比較した場合、約1ヶ月の中央値の遅れが観察された.
この遅れの臨床的意義は不明のままである.
我々はATRA+ATO終了後2年間3ヶ月毎にRT-PCRによって末梢血PML-RARA転写産物レベルをモニターすることを勧めます.
PML-RARA転写産物レベルが末梢血中で陽性になった場合は、骨髄生検を続けて分子的または形態学的再発を確認する必要がある.
治療に関連した毒性の評価もまた、これらの患者に対する長期モニタリングの重要な部分である.長期のATRAおよびATO療法の主な毒性には、偽性腫瘍、日光過敏症(photophobia)、および神経障害が含まれる.
アントラサイクリンは心筋症および続発性白血病の危険性がある.
t(15; 17)を欠く治療関連骨髄性腫瘍は、以前に治療されたAPLを有する患者における二次悪性腫瘍として報告されている.

THE NEED FOR MAINTENANCE THERAPY

The APL0406, UK AML 17, and MD Anderson Cancer Center protocols did not use maintenance therapy for patients in molecular remission at the end of consolidation.4,9,20 The latter two studies included high-risk patients. Long-term follow-up of the GIMEMA AIDA 0493 study (ClinicalTrials.gov iden- tifier: NCT01064557) did not demonstrate a benefit in 12-year DFS from maintenance therapy; however, this study did demonstrate a lower DFS in the high-risk group regardless of maintenance therapy.32 The SWOG/ECOG/Cancer and Leukemia Group B (CALGB) S0521 trial (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00492856) randomly assigned 105 patients with APL who achieved molecular remission either to maintenance or no maintenance, and after 36 months there had been no relapses in either arm.12 On the basis of these data, we recommend against maintenance therapy if the patient achieves a complete molecular remission by reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) at the end of consolidation. This recommendation is strongest for lower-risk patients. Other experts may continue to opt for maintenance therapy for high-risk patients.
Long-term follow-up is an important aspect of care for survivors of APL. Clinical trials have used frequent bone marrow biopsies at 3-month intervals to monitor survivors for molecular relapse; however, frequent bone marrow biopsies can be ex- pensive, uncomfortable, and impractical. Monitoring for mo- lecular relapse in the peripheral blood via RT-PCR of the PML- RARA fusion transcript is a reasonable alternative. Peripheral blood molecular assays closely correlate with bone marrow assays.33 A median delay of approximately 1 month was observed when comparing peripheral blood minimal residual disease assays with bone marrow samples.34 The clinical significance of this delay remains unclear but could be overcome with testing peripheral blood at shorter intervals than bone marrow. After an initial negative result, we recommend monitoring peripheral blood PML-RARA transcript levels by RT-PCR every 3 months for 2 years after the completion of consolidation. If the PML- RARA transcript level becomes positive at any time in the pe- ripheral blood, a bone marrow biopsy should then follow to confirm molecular or morphologic relapse.
Assessment for therapy-related toxicities is also an important part of long-term monitoring for these patients (Table 3). The main toxicities of prolonged ATRA and ATO therapy include pseudotumor cerebri, photophobia, and neuropathy. Anthracyclines carry the risk of cardiomy- opathy and secondary leukemia. Therapy-related myeloid neoplasms that lack the t(15;17) have been reported as second malignancies in patients with previously treated APL.35

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