多発性骨髄腫の骨病変治療におけるランマーク vs ゾメタ Lancet Oncol 2018; 19: 370–81

多発性骨髄腫に対するランマーク(デノスマブ(Denosumab)) vs ゾメタ(ゾレドロン酸(Zoledronic acid))

論文

Lancet Oncol 2018; 19: 370–81
Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study

Clinical question

ランマークとゾメタはどっちを使えばいいのだろうか.

Key point

デノスマブ(ランマーク)とゾレドロン酸(ゾメタ)について

ビスホスホネートは骨に沈着したまま,長期間残存し,点滴静注の反復投与によって蓄積する.
デノスマブにはこのような蓄積がないので,ゾレドロン酸に比べて即効性があり,皮下投与という利便性がある.しかし,低カルシウムを来たしやすいという傾向がある.
デノスマブは腎障害時にも投与可能で,投与後速やかに効果が発現するので,緊急の高Caの治療に有用である.

この試験では,ランマークの方が非劣勢でかつ,腎機能障害も少ないのであれば,わざわざゾメタを使わなくてもいいか.
PFSに有意差がでたことも魅力的である.

Abstract

背景

多発性骨髄腫はモノクローナルなMタンパクを産生し,溶骨性病変をきたす.(一般に骨関連事象は脊髄圧迫,病的骨折をきたし,骨折部位には手術や放射線療法が用いられる.)
デノスマブ(ランマーク)はRANKLをターゲットとするモノクローナル抗体であり,進行した固形癌患者の骨病変または転移に関する骨関連事象を減少させる.
この研究では,新たに診断された多発性骨髄腫の患者における骨関連事象の予防のためにゾレドロン酸と比較したデノスマブの効果および安全性を評価することを目的とした.

方法

この研究は,二重盲検,無作為化された,国際的第三層試験である.
259の病院,29カ国の18歳以上の患者が対象.
新規に診断された多発性骨髄腫の患者で少なくとも1つの溶骨性病変を有する患者を対象とした.
(1:1にランダムかされた. 方法として対話型音声応答システムを使った方法を用いた??)
デノスマブ120mg皮下注射+静脈内プラセボ投与を4週間ごとにする群と静脈内ゾレドロン酸4mg+プラセボ皮下注射群に、無作為に割り当てられた.
自家末梢血幹細胞移植,抗多発性骨髄腫薬の投与を受けた群,ISS(International Staging System stage)による分類を受けた.
臨床試験チームおよび患者は治療課題にマスクされた.
Primary endpointは全ての患者における最初の骨関連事象までの発症時間とした.
これに関しては,デノスマブはゾレドロン酸に対して非劣勢であった.
安全性に関してはすべての患者において分析された.

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結果

2012年5月17日から2016年3月29日まで、1718人の患者を登録し、無作為に各治療グループにそれぞれ859人を割り当てた.
Primary endpoint:最初の骨関連事象までの発症時間においてデノスマブはゾレドロン酸に劣らなかった. (hazard ratio 0∙98, 95% CI 0∙85–1∙14; p =0∙010)
1702の患者が安全性の分析をされた.(デノスマブを受けた850人の患者およびゾレドロン酸を受けた852人の患者).
Grade3以上の有害事象はデノスマブ vs ゾレドロン酸では好中球減少(126 [15%] vs 125 [15%]),血小板減少 (120 [14%] vs 103 [12%]),貧血 (100 [12%] vs 85 [10%]),発熱性好中球減少症(96 [11%] vs 87 [10%]),肺炎 (65 [8%] vs 70 [8%])であった.
腎毒性の患者はデノスマブ群は85人(10%),ゾレドロン酸は146人(17%)に発症した.
低Caの有害事象は144(17%)対106(12%)
顎骨壊死の発生率は有意差はみられなかった. (35 [4%] vs 24 [3%]; p=0∙147)
もっとも重篤な発生率の高い有害事象は肺炎であった.(71 [8%] vs 69 [8%]).
ゾレドロン酸群の1人の患者は、治療関連とみなされた心停止で死亡した.
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PFSに有意差あり

まとめ

新たに診断された多発性骨髄腫の患者では、デノスマブは骨格関連事象の時間に関してゾレドロン酸に劣らなかった.
この研究の結果から、デノスマブは、骨疾患を有する多発性骨髄腫患者のケアの基準として追加オプションとなる可能性があることが示唆されている.

要約

デノスマブは本試験のPrimary endpointである,骨関連事象の予防においてゾメタに劣らなかった.
デノスマブによる無増悪生存期間の延長がみられる.
また,腎機能の増悪に関してもデノスマブ群で優れていた.

英単語

Paraprotein:Mタンパク
lytic bone lesion:溶骨性変化病変
osteonecrosis:顎骨壊死

Table and Figure

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原文

Summary
Background
Multiple myeloma is characterised by monoclonal paraprotein production and osteolytic lesions, commonly leading to skeletal-related events (spinal cord compression, pathological fracture, or surgery or radiotherapy to affected bone). Denosumab, a monoclonal antibody targeting RANKL, reduces skeletal-related events associated with bone lesions or metastases in patients with advanced solid tumours. This study aimed to assess the efficacy and safety of denosumab compared with zoledronic acid for the prevention of skeletal-related events in patients with newly diagnosed multiple myeloma.

Methods
In this international, double-blind, double-dummy, randomised, active-controlled, phase 3 study, patients in 259 centres and 29 countries aged 18 years or older with symptomatic newly diagnosed multiple myeloma who had at least one documented lytic bone lesion were randomly assigned (1:1; centrally, by interactive voice response system using a fixed stratified permuted block randomisation list with a block size of four) to subcutaneous denosumab 120 mg plus intravenous placebo every 4 weeks or intravenous zoledronic acid 4 mg plus subcutaneous placebo every 4 weeks (both groups also received investigators’ choice of first-line antimyeloma therapy). Stratification was by intent to undergo autologous transplantation, antimyeloma therapy, International Staging System stage, previous skeletal-related events, and region. The clinical study team and patients were masked to treatment assignments. The primary endpoint was non-inferiority of denosumab to zoledronic acid with respect to time to first skeletal-related event in the full analysis set (all randomly assigned patients). All safety endpoints were analysed in the safety analysis set, which includes all randomly assigned patients who received at least one dose of active study drug. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01345019.

Findings
From May 17, 2012, to March 29, 2016, we enrolled 1718 patients and randomly assigned 859 to each treatment group. The study met the primary endpoint; denosumab was non-inferior to zoledronic acid for time to first skeletal-related event (hazard ratio 0·98, 95% CI 0·85–1·14; pnon-inferiority=0·010). 1702 patients received at least one dose of the investigational drug and were included in the safety analysis (850 patients receiving denosumab and 852 receiving zoledronic acid). The most common grade 3 or worse treatment-emergent adverse events for denosumab and zoledronic acid were neutropenia (126 [15%] vs 125 [15%]), thrombocytopenia (120 [14%] vs 103 [12%]), anaemia (100 [12%] vs 85 [10%]), febrile neutropenia (96 [11%] vs 87 [10%]), and pneumonia (65 [8%] vs 70 [8%]). Renal toxicity was reported in 85 (10%) patients in the denosumab group versus 146 (17%) in the zoledronic acid group; hypocalcaemia adverse events were reported in 144 (17%) versus 106 (12%). Incidence of osteonecrosis of the jaw was not significantly different between the denosumab and zoledronic acid groups (35 [4%] vs 24 [3%]; p=0·147). The most common serious adverse event for both treatment groups was pneumonia (71 [8%] vs 69 [8%]). One patient in the zoledronic acid group died of cardiac arrest that was deemed treatment-related.

Interpretation
In patients with newly diagnosed multiple myeloma, denosumab was non-inferior to zoledronic acid for time to skeletal-related events. The results from this study suggest denosumab could be an additional option for the standard of care for patients with multiple myeloma with bone disease.

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