カルバペネム耐性グラム陰性桿菌に対するコリスチン単独 vsコリスチン+メロペン

論文

カルバペネム耐性グラム陰性桿菌に対するコリスチン単独 vsコリスチン+メロペン
Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):391-400
Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an open-label, randomised controlled trial

Clinical question

カルバペネム耐性のGram 陰性桿菌に対してコリスチン単独とコリスチン+MEPMのどちらが成績がいいのだろう.

Key point

カルバペネム耐性のGram陰性桿菌に対してコリスチン単独 vs メロペン+コリスチンの併用療法の比較試験
In vitro では 相乗効果が示されているが,実臨床ではどうなのかという比較試験
28日の死亡率は44%と非常に高い.
Acinetobacter baumanniiが77%を占めた.

Abstract

背景

コリスチン(Colistin) – カルバペネム(carbapenem)の併用療法、カルバペネム耐性グラム陰性細菌に対してインビトロで相乗的効果があることが示されている.
我々は、併用療法が、カルバペネム耐性またはカルバペネマーゼ(carbapenemase)を産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる成人における感染症の臨床転帰を改善するかどうかを試験することを目指した.

方法

イスラエル、ギリシャ、イタリアの6つの病院で無作為化比較優位試験が行われた.
我々は、菌血症(bacteraemia)、人工呼吸器関連肺炎、院内感染肺炎、またはカルバペネム非感受性グラム陰性細菌に起因する敗血症を有する成人を含めた.
患者は、コリスチン単独(初回は9百万単位、その後1日に2回の450万単位)またはコリスチン+メロペネム(2g× 1日3回)にわけられた.
この試験は、オープンラベルであり、盲検的な結果評価であった.
治療成功は、生存、血行力学的安定性、Sequential Organ Failure Assessment scoreの改善、肺炎患者の呼気酸素分率に対する動脈酸素分圧の安定又は改善、及び細菌血症患者の微生物学的治癒として定義された.
Primary outcome は、無作為化後14日目に、治療意図分析によってすべての成功基準を満たさないと定義される臨床的失敗であった.
このトライアルはClinicalTrials.govに登録されている.(Number NCT01732250)

結果

2013年10月1日から2016年12月31日までに、406人の患者を無作為に2つの治療グループに割り当てた.
ほとんどの患者に肺炎または菌血症(355/406、87%)があり、ほとんどの感染はAcinetobacter baumannii(312/406、77%)によって引き起こされた.
無作為化後14日間の臨床的失敗について、コリスチン単独療法(156/198、79%)と併用療法(152/208,73%)の間に有意差はなかった(risk difference –5·7%, 95% CI –13·9 to 2·4; risk ratio [RR] 0·93, 95% CI 0·83–1·03).
結果は、Acinetobacter baumannii感染症(RR 0·97, 95% CI 0·87–1·09)の患者間で差がなかった.
併用療法は下痢(56 [27%] vs 32 [16%] patients)の発生率を増加させ、軽度の腎不全の発生率を低下させた(37 [30%] of 124 vs 25 [20%] of 125 patients at risk of or with kidney injury).

まとめ

併用療法は単独療法よりも優れていなかった.
コリスチンとメロペネムの併用、重症Acinetobacter baumannii感染症の臨床経過を改善しなかった.
この試験は、他の細菌に特異的に対処するために動かされなかった.

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Table and Figure

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原文

Abstract
BACKGROUND:
Colistin-carbapenem combinations are synergistic in vitro against carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. We aimed to test whether combination therapy improves clinical outcomes for adults with infections caused by carbapenem-resistant or carbapenemase-producing Gram-negative bacteria.
METHODS:
A randomised controlled superiority trial was done in six hospitals in Israel, Greece, and Italy. We included adults with bacteraemia, ventilator-associated pneumonia, hospital-acquired pneumonia, or urosepsis caused by carbapenem-non-susceptible Gram-negative bacteria. Patients were randomly assigned (1:1) centrally, by computer-generated permuted blocks stratified by centre, to intravenous colistin (9-million unit loading dose, followed by 4·5 million units twice per day) or colistin with meropenem (2-g prolonged infusion three times per day). The trial was open-label, with blinded outcome assessment. Treatment success was defined as survival, haemodynamic stability, improved or stable Sequential Organ Failure Assessment score, stable or improved ratio of partial pressure of arterial oxygen to fraction of expired oxygen for patients with pneumonia, and microbiological cure for patients with bacteraemia. The primary outcome was clinical failure, defined as not meeting all success criteria by intention-to-treat analysis, at 14 days after randomisation. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT01732250, and is closed to accrual.
FINDINGS:
Between Oct 1, 2013, and Dec 31, 2016, we randomly assigned 406 patients to the two treatment groups. Most patients had pneumonia or bacteraemia (355/406, 87%), and most infections were caused by Acinetobacter baumannii (312/406, 77%). No significant difference between colistin monotherapy (156/198, 79%) and combination therapy (152/208, 73%) was observed for clinical failure at 14 days after randomisation (risk difference -5·7%, 95% CI -13·9 to 2·4; risk ratio [RR] 0·93, 95% CI 0·83-1·03). Results were similar among patients with A baumannii infections (RR 0·97, 95% CI 0·87-1·09). Combination therapy increased the incidence of diarrhoea (56 [27%] vs 32 [16%] patients) and decreased the incidence of mild renal failure (37 [30%] of 124 vs 25 [20%] of 125 patients at risk of or with kidney injury).
INTERPRETATION:
Combination therapy was not superior to monotherapy. The addition of meropenem to colistin did not improve clinical failure in severe A baumannii infections. The trial was unpowered to specifically address other bacteria.
FUNDING:
EU AIDA grant Health-F3-2011-278348.

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