PEZ/AZA AML患者におけるアザシチジンとNEED8活性化酵素阻害薬であるPevonedistat(PEV)の組み合わせBlood. 2018;131(13):1415-1424 AML患者におけるアザシチジンとNEED8活性化酵素阻害薬であるPevonedistatの組み合わせ

論文

Pevonedistat, a first-in-class NEDD8-activating enzyme
inhibitor, combined with azacitidine in patients with AML
Blood. 2018;131(13):1415-1424

Clinical question

Bloodだから読んでみた.

Key point

PEV/AZA (PEV 20 mg/m^2)のRP2Dの併用療法はAZAの毒性プロファイルを変更しなかった.容量依存性の毒性として一時的にAST/ALTを上昇させた.

治療未経験の高齢AML患者におけるintent-to-treat ORRは50%であった.

RP2D of PEV 20 mg/m2 in PEV/AZA combo did not alter toxicity profile of AZA; dose-limiting toxicities were transiently elevated AST/ALT.
In treatment-naive older AML patients, the intent-to-treat ORR was 50%.

Abstract

Pevonedistat(TAK-924 / MLN4924)は、再発/難治性急性骨髄性白血病(AML)における単剤活性を有するNEDD8活性化酵素(NAE)の新規阻害剤である.我々は、前臨床的に見られた相乗的活性に基づいて、Pevonedistat(PEV)とアザシチジン(AZA)による第1b相試験を行った.
第一の目的(Primary objectives)は、安全性と忍容性であり、
第二の目的(Secoudary objectives)は薬物動態学(PK)と疾患応答であった.

対象患者:60 歳以上の治療未経験AML(標準的な寛解導入療法に適さない)の患者

薬剤:PEV 20または30mg / m^2をday 1,3,5にIV
AZAを75mg / m^2 IV /皮下注 day 1からday5, day8,9
というレジメンで28日周期

薬剤の有害事象は便秘(48%)、吐き気(42%)、疲労(42%)、貧血(39%)が最も一般的であった.
合計で11人の死亡が観察され、本研究とは関係ないと判断された.
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)における一過性の上昇は用量依存性であった.
推奨される第2相用量(RP2D)  この組み合わせにおけるPEVの投与量は20mg / m^2である.
PEVのPKはAZAの添加によって変化しなかった.
(Overall response rate (ORR) based on an intent-to-treat)治療意図分析に基づく全体的な奏効率(ORR)は、中央値8.3ヶ月の50%(20の完全寛解[CRs]、5回の完全寛解(CR)、7人の部分寛解[PRs]寛解)
6サイクルの以上治療(n=23.44%)を受けた患者では、ORRは83%であった.
TP53変異を有する患者では、composite CR/PR率は80%(4/5)であった.
これらの患者のうちの2人は、> 10サイクルの間投与を続けた.ベースライン骨髄芽球の割合と細胞遺伝学的/分子生物学的リスクはORRに影響しなかった.

まとめ

この,High-doseの寛解導入療法に適さない高齢者の患者を対象とした第1b臨床試験ではPEZ+AZAとの併用療法は耐用性が良好であった.
AZA単剤よりもAZA+PEVの方が有効である可能性があることを示した.

アザシチジン AZAの今までの有名な臨床試験

寛解導入療法の適応がないAML患者の治療はかなり議論の対象となっている.
このような患者にはAZAが推奨されている.(AZA or decitabine)
(Phase3試験であるAZA-001 trial)によって骨髄芽球が20-30%をではOSを延長することが示されている.(J Clin Oncol. 2010;28(4):562-569.)

International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts(BLOOD, 16 JULY 2015 x VOLUME 126, NUMBER 3)
では• Azacitidine increased median overall survival by 3.8 months vs current commonly used AML treatments (10.4 vs 6.5 months; P 5 .1009).AZAは一般的なAMLの寛解導入療法と比較して3.8ヶ月の全生存期間中央値を増加させた.
• Azacitidine safety in patients age $65 years with AML (.30% blasts) was consistent with its known safety profile in other trials.AMLの65歳以上ではAZAの安全性は今までの使用方法と比べて同じである.

Table and Figure

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原文

Pevonedistat (TAK-924/MLN4924) is a novel inhibitor of NEDD8-activating enzyme (NAE) with single-agent activity in relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML). We per- formed a phase 1b study of pevonedistat (PEV) with azacitidine (AZA) based on synergistic activity seen preclinically. Primary objectives included safety and tolerability, and sec- ondary objectives included pharmacokinetics (PK) and disease response. Patients ‡60 years with treatment-naive AML (unfit for standard induction therapy) received PEV 20 or 30 mg/m2 IV on days 1, 3, and 5 combined with fixed-dose AZA (75 mg/m2 IV/ subcutaneously) on days 1 to 5, 8, and 9, every 28 days. The most common treatment- emergent adverse events were constipation (48%), nausea (42%), fatigue (42%), and anemia (39%). In total, 11 deaths were observed and considered unrelated to study therapy by the investigators. Transient elevations in aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) were dose limiting. The recommended phase 2 dose (RP2D)
of PEV in this combination is 20 mg/m2. PEV PK was not altered by the addition of AZA. Overall response rate (ORR) based on an intent-to-treat analysis was 50% (20 complete remissions [CRs], 5 complete remission with incomplete peripheral count recovery, 7 partial remissions [PRs]), with an 8.3-month median duration of remission. In patients receiving ‡6 cycles of therapy (n 5 23, 44%), ORR was 83%. In patients with TP53 mutations, the composite CR/PR rate was 80% (4/5). Two of these patients stayed on study for >10 cycles. Baseline bone marrow blast percentage or cytogenetic/molecular risk did not influence ORR. This study was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT01814826. (Blood. 2018;131(13):1415-1424)

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