肺水腫になる原因はTRPV4というチャネルにある.Basic Res Cardiol (2015) 110:54

論文

TRPV4チャネルの心臓血管系における生理学的,病理学的の役割

TRPV4 channels: physiological and pathological role in cardiovascular system
Basic Res Cardiol (2015) 110:54

Clinical question

そうだったのか! 症例でみる循環器病態生理(Amazonのリンクです.クリックしても私にお金ははいりません.)
という神な本を読んではじめて「TRPV4」というレセプターを知ったので調べてみた.
この本は本当におもしろいのでおすすめです.

Key point

肺水腫がおこるとき

左室拡張末期圧上昇 → 肺胞-毛細血管に孔 → 肺水腫

利尿薬による肺水腫治療

利尿薬→左室拡張末期圧低下→肺水腫改善

利尿薬中止:孔が残存している時→肺水腫再発
孔が閉鎖したとき→肺水腫再発せず

この肺胞-毛細血管バリア alveolar-capillary barrierに関係しているのがTRPV4というチャネル
そうだったのか! 症例でみる循環器病態生理(Amazonのリンクです.クリックしても私にお金ははいりません.)より引用.
繰り返しますが,この本は本当に興奮します.

Abstract

TRPV4 チャネルは 非選択性陽イオン透過チャネルである.( Ca2+, Na+, and Mg2+)
最近、TRPV4チャネルは、これらのチャネルが内皮細胞、心筋線維芽細胞、血管平滑筋および血管周囲神経を含む心臓血管系において広く発現されるため、かなりの注目を集めている.
したがって、TRPV4チャネルは、おそらく、心血管恒常性の維持において中心的な役割を果たす.
TRPV4チャネルは(flow-induced arterio- genesis)を決定的に調整する.また,心筋線維芽細胞のTGF-β-1誘導性の筋線維芽細胞への分化を促す,心不全による肺水腫に関与する.
TRPV4は低酸素に誘発された,動脈平滑筋細胞の増殖および,肺高血圧の進行を媒介する.
TRPV4はCa2+依存性KCaチャネルを直接活性化させることによって(flow-induced vasodilation)を維持し,血管機能を維持する.
さらに,TRPV4はNO,CGRP,およびサブスタンスPを誘発することで血管拡張を誘発して間接的に血圧を維持している可能性がある.
このレビューでは、動脈形成、心臓リモデリング、うっ血性心不全によって誘発された肺水腫、肺高血圧症、血管拡張、血圧調節、低酸素プレコンディショニングなどの多様な反応に関与する証拠と潜在的機序について議論する.

心不全についてのところを抜粋

これまでの研究により、心不全の病態生理学におけるTRPV4チャネルの関与が示されている.
ヒトのうっ血性心不全患者で慢性的に肺高血圧がある患者では,肺毛細血管内皮TRPV4チャネルの活性化を介して肺水腫を誘発することを実証した.
心不全患者では、TRPV4発現の顕著な増加が肺切片において観察された.
さらに、げっ歯類およびイヌの肺において、TRPV4ブロッカー(GSK2193874)は、肺静脈圧の上昇に伴う血管透過性および結果として生じる肺水腫をなくした.
さらに、急性および慢性の両方の心不全モデルにおいて、TRPV4ブロッカー(GSK2193874)の前処置は、肺水腫の発症および動脈の酸素発生を抑制した.(??)
TRPV4ブロッカー(GSK2193874)の存在下では、心筋梗塞による肺水腫もまたマウスにおいて発生することが示された.
これらの知見は、心不全による肺水腫の誘発におけるTRPV4チャネルの重要な役割を示唆しており、これらのチャネルが心不全患者の潜在的な治療戦略の役割を果たす可能性があることを立証している.

Studies have shown the involvement of TRPV4 channels in the pathophysiology of heart failure. Thorneloe et al. demonstrated that in human congestive heart failure patients, high pulmonary venous pressure prevails, which induces edema via activation of pulmonary capillary endothelial TRPV4 channels. In heart failure patients, a marked increase in TRPV4 expression was observed in isolated lung sections. Furthermore, in isolated rodent and canine lungs, TRPV4 blocker (GSK2193874) abolished the
increased vascular permeability and resultant pulmonary edema associated with increased pulmonary venous pres- sure. In addition, in both acute and chronic heart failure models, GSK2193874 pretreatment inhibited the develop- ment of pulmonary edema and enhanced arterial oxy- genation. In the presence of GSK2193874, myocardial infarction-induced pulmonary edema was also resolved in mice. These findings implicate the crucial role of TRPV4 channels in inducing heart failure-induced pulmonary edema and project that these channels may serve as a potential therapeutic strategy for heart failure patient

まとめ

TRPV4チャネルが開いているうちに左心不全に対して使用している利尿薬を終了すると肺胞ー毛細血管の交通があるため,結局肺水腫が増悪する.これはよく臨床的に経験している.なので,慢性的に利尿薬を飲むことが多い.
TRPV4チャネルブロッカーが製品化したら,肺水腫は抑制されるのだろうか.発現部位が多いため,有害事象等がきになる.

英単語

permeable:透過性の
genesis:起源

Table and Figure

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原文

TRPV4 channels are non-selective cation channels permeable to Ca2?, Na?, and Mg2? ions. Recently, TRPV4 channels have received considerable attention as these channels are widely expressed in the cardiovascular system including endothelial cells, cardiac fibroblasts, vascular smooth muscles, and peri-vascular nerves. Therefore, these channels possibly play a pivotal role in the maintenance of cardiovascular homeostasis. TRPV4 channels critically regulate flow-induced arterio- genesis, TGF-b1-induced differentiation of cardiac fibrob- lasts into myofibroblasts, and heart failure-induced pulmonary edema. These channels also mediate hypoxia- induced increase in proliferation and migration of pul- monary artery smooth muscle cells and progression of pulmonary hypertension. These channels also maintain flow-induced vasodilation and preserve vascular function by directly activating Ca2?-dependent KCa channels. Fur- thermore, these may also induce vasodilation and maintain blood pressure indirectly by evoking the release of NO, CGRP, and substance P. The present review discusses the evidences and the potential mechanisms implicated in diverse responses including arteriogenesis, cardiac remodeling, congestive heart failure-induced pulmonary edema, pulmonary hypertension, flow-induced dilation, regulation of blood pressure, and hypoxic preconditioning.

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