マントル細胞リンパ腫に対するイブルチニブ(Ibrutinib)とベネトクラクス(Venetoclax)の併用療法.N Engl J Med 2018;378:1211-23.

今週は読みたい論文が多すぎるため
マントル細胞リンパ腫の治療に対するイブルチニブとベネトクラクスの併用より引用し,一部改変

論文

N Engl J Med 2018;378:1211-23.
Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma

Clinical question

イブルチニブ(Ibrutinib):BTK阻害薬
ベネトラクス(Venetoclax):BCL2阻害薬
この2つの併用の臨床試験の結果

Key point

11. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Tar- geting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369:507-16.
12. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in pa- tients with relapsed or refractory mantle- cell lymphoma: an international, ran- domised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016;387:770-8.
13. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I first-in-human study of venetoclax in patients with relapsed or refracory non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017;35:826-33.
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の3論文と比較して
N Engl J Med 2013;369:507-16はBTK阻害薬 イブルチニブ(Ibrutinib)
Lancet 2016;387:770-8はBTK阻害薬 イブルチニブ(Ibrutinib)
J Clin Oncol 2017;35:826-33.はBCL2阻害薬 ベネトラクス(Venetoclax)

これと比較した臨床試験

Abstract

背景

マントル細胞リンパ腫の治療において,BTK 阻害薬イブルチニブと BCL2 阻害薬ベネトクラクス(venetoclax)はいずれも単剤で有効である.各剤を長期継続療法として投与したときの完全奏効率は,いずれも 21%と報告されている.前臨床モデルから,併用による相乗効果が予測されている.

方法

単群第 2 相試験で,患者にイブルチニブとベネトクラクスを連日経口投与し,歴史的対照と比較した.まずイブルチニブを単剤で 1 日 1 回 560 mg 投与した.4 週間後にベネトクラクスを追加し,1 日 400 mg まで毎週漸増した.両剤の投与は,進行または忍容できないレベルの有害事象が認められるまで継続した.16 週の時点での完全奏効率を主要評価項目とした.骨髄のフローサイトメトリーと,血液のアレル特異的オリゴヌクレオチド–ポリメラーゼ連鎖反応(ASO-PCR)を行い,微小残存病変(MRD)を評価した.

結果

再発または難治性のマントル細胞リンパ腫患者(23 例)または未治療のマントル細胞リンパ腫患者(1 例)の計 24 例を試験に組み入れた.患者の年齢は 47~81 歳であり,過去の治療歴は 0~6 種類であった.患者の半数に TP53 の異常があり,75%が予後予測スコアで高リスクに分類された.
16 週の時点で CT により評価した完全奏効率は 42%であり,イブルチニブ単剤療法を受けた歴史的対照における同時点での完全奏効率 9%よりも高かった(P<0.001).
16 週の時点で陽電子放射断層撮影(PET)により評価した完全奏効率は 62%であり,全奏効率は 71%であった.
MRD の消失が確認された割合は,フローサイトメトリーでは 67%,ASO-PCR では 38%であった.
生存時間(time-to-event)解析では,奏効例の 78%で 15 ヵ月の時点で奏効が持続していると予測された.2 例が腫瘍崩壊症候群を発症した.
頻度の高かった副作用はグレードが概して低く,下痢(患者の 83%),倦怠感(75%),悪心または嘔吐(71%)などであった.

まとめ

歴史的対照を用いたこの試験では,現行の治療では転帰不良が予測されたマントル細胞リンパ腫患者において,イブルチニブとベネトクラクスの併用により BTK(Bruton’s tyrosine kinase) と BCL2 の 2 つを標的化することで,転帰改善に相当する結果が得られた.

Table and Figure

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原文

BACKGROUND
Both the BTK inhibitor ibrutinib and the BCL2 inhibitor venetoclax are active as monotherapy in the treatment of mantle-cell lymphoma. Complete response rates of 21% have been observed for each agent when administered as long-term continu- ous therapy. Preclinical models predict synergy in combination.
METHODS
We conducted a single-group, phase 2 study of daily oral ibrutinib and venetoclax in patients, as compared with historical controls. Patients commenced ibrutinib mono- therapy at a dose of 560 mg per day. After 4 weeks, venetoclax was added in step- wise, weekly increasing doses to 400 mg per day. Both drugs were continued until progression or an unacceptable level of adverse events. The primary end point was the rate of complete response at week 16. Minimal residual disease (MRD) was assessed by flow cytometry in bone marrow and by allele-specific oligonucleotide– polymerase chain reaction (ASO-PCR) in blood.
RESULTS
The study included 24 patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma (23 patients) or previously untreated mantle-cell lymphoma (1 patient). Patients were 47 to 81 years of age, and the number of previous treatments ranged from none to six. Half the patients had aberrations of TP53, and 75% had a high-risk prognostic score. The complete response rate according to computed tomography at week 16 was 42%, which was higher than the historical result of 9% at this time point with ibrutinib monotherapy (P<0.001). The rate of complete response as assessed by positron-emission tomography was 62% at week 16 and 71% overall. MRD clearance was confirmed by flow cytometry in 67% of the patients and by ASO-PCR in 38%. In a time-to-event analysis, 78% of the patients with a response were estimated to have an ongoing response at 15 months. The tumor lysis syndrome occurred in 2 patients. Common side effects were generally low grade and included diarrhea (in 83% of the patients), fatigue (in 75%), and nausea or vomiting (in 71%).
CONCLUSIONS
In this study involving historical controls, dual targeting of BTK and BCL2 with ibrutinib and venetoclax was consistent with improved outcomes in patients with mantle-cell lymphoma who had been predicted to have poor outcomes with current therapy. (Funded by Janssen and others; AIM ClinicalTrials.gov number, NCT02471391.)

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