NSTEMI患者におけるDAPT療法と低容量リバロキサバンの併用療法Blood Advances 2018 2:715-730

NSTEMI患者におけるDAPT療法と低容量リバロキサバンの併用療法
Blood Advances 2018 2:715-730

## Clinical question

今週のBlood advancesでおもしろそうだった.しかし,難しい.

##題名

非ST上昇心筋梗塞(NSTEMI)における非常に低用量のリバロキサバンの阻害機構

##論文:

Blood Advances 2018 2:715-730
Inhibitory mechanisms of very low–dose rivaroxaban in non–ST-elevation myocardial infarction

##略語

TG:platelet-dependent thrombin generation (血小板依存性トロンビン産生)

##【Keyword】

VLD(Very Low Dose:非常に低容量)リバロキサバンは、ACS患者でのDAPT投与時の血小板依存性トロンビン生成および血栓形成を有意に減少させる.

VLDリバロキサバンによる併用療法は、クロピドグレルに反応のあった患者群および反応のなかった患者群の両方(both clopidogrel responders and nonresponders)において血小板依存性トロンビン産生(TG)および血栓形成をさらに減少させた.

## 【Abstract】

アセチルサリチル酸(ASA)およびクロピドグレルと組み合わせた非常に低用量(VLD)の第Xa因子(FXa)阻害薬は、許容される出血リスクプロファイルを有する急性冠動脈症候群(ACS)患者の転機を改善する.(DAPT療法とVLDのXa阻害薬の併用はACSの予後を改善する.)
今日まで、ACS患者における血小板阻害およびVLDのFXa阻害の抗凝固効果をガイドラインに従う二重抗血小板療法(DAPT)と併用したデータはない.
経口DAPT((_ASA +clopidogrel_, n= 20; or _ASA +ticagrelor,_ n = 20
)を受けた非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)患者を、無作為化研究にプロスペクティブに登録した.
リバロキサバンをIn vivo ,im vitroで追加したところともに凝固および血小板依存性トロンビン生成(TG)は、有意に減少した.(自動トロンボグラムによって測定された?)

総血栓形成分析法(a total thrombus-formation analysis approach )で示されているように、リバロキサバン治療は、ASA + P2Y12阻害剤(クロピドグレル/ticagrelor
)で処置した患者において凝固依存性(AR-chip )血栓形成を有意に減少させたが、純粋な血小板依存性 (PL-chip )血栓形成には全く影響がなかった.
補助的リバロキサバン療法は、light-transmission aggregometry (LTA :light-transmission aggregometry )によって評価された血小板凝集の有意差と関連していなかった.
それにもかかわらず、蛍光活性化セルソーター分析(fluorescence-activated cell sorter analysis )によれば、VLDリバロキサバン処理は、血小板HMGB-1の発現を有意に低下させたが、P-selectin の曝露は影響を受けなかった.
さらに、血栓形成および血小板依存性トロンビン産生(TG)に対するリバロキサバンの増強された効果は、アデノシン5-二リン酸誘導 LTA(adenosine 59-diphosphate-induced LTA ) ≥40%であったクロピドグレル非応答患者において特に認められた.
VLDリバロキサバンは、ACS患者がDAPTの投与を受けている場合において血栓形成およびを血小板依存性トロンビン産生(TG)低下させるが、これは潜在的な虚血による利益の可能性がある.
##【要約】
本研究の主な所見は、2.5mg相当のリバロキサバンが、クロピドグレルおよびticagrelor+ASAの両方のバックグラウンドにおける血小板依存性トロンビン産生の様々なパラメーターを効果的に減少させたことである(リバロキサバンをin vivoでクロピドグレルに添加した場合の結果は一致した\[ATLAS-like regimen] またはin vitro でticagrelo rに添加した場合も一致した)
この研究の別の主要な知見は、DAPT(クロピドグレルまたはticagrelorのいずれも)の上に、VLDリバロキサバン(in vitroおよびin vivo)での処置は、ADP、トロンビンレセプター 活性化ペプチド(TRAP)、またはCRP( AR-chip を使用したT-TASシステムによって測定された血栓形成)に対するリバロキサバンの有意な効果を見出した. _VLDリバロキサバン治療は血小板HMGB-1の表面発現を有意に減少させ、したがって血小板誘発動脈血栓炎症の減少をもたらし得ることを示している._

## 【結論】

結論として、本研究は、臨床におけるNSTEMIの患者において,血小板依存性トロンビン産生のマーカーおよび(shear-dependent thrombus formation)に対するクロピドグレルおよびticagrelorの両方を用いた標準DAPTに対するVLD(2.5mg)経口レジメンと同等のex vivo 用量でのリバロキサバンの添加による一貫した効果を実証する.
主要な血小板アゴニスト(via protease-activated receptor 1, P2Y12, and GPVI)
およびhigh arterial shear rates でのコラーゲン依存性血栓形成により誘導された血小板凝集に対するVLD-リバロキサバンの併用によるDAPTのさらなる効果はなかった.
これらのデータは、VLDリバロキサバンが、より強力なP2Y12阻害(ticagrelor)が使用されている場合でさえ、DAPTと比較して、トロンビン生成関連の抗血栓効果をさらに提供することを示している.
したがって、VLDリバロキサバンを加えることは、出血リスクを慎重に考慮した上で、CVを有する高リスク患者で試験する価値があると考えられる.
現在の試験では、VLDリバロキサバンと1つの単一抗血小板療法(すなわち、GEMINI-ACS試験のようなP2Y12受容体拮抗薬、またはCOMPASS試験のようなアスピリン)と組み合わせた併用療法が、出血のリスクが許容されるまら通常の抗血小板療法と比べてより抗凝固作用の増強を示すだろう.

##【英単語】

Adjunctive:付随的(補助的)
aggregation:凝集
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#【Table and figure】

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##【原文】

Very low–dose (VLD) factor Xa (FXa) inhibition, in combination with acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel, is associated with improved outcomes in patients with acute coronary syndrome (ACS) with a tolerable bleeding risk profile. To date, there are no data documenting platelet inhibition and the anticoagulatory effects of VLD FXa inhibition on top of guideline- adherent dual-antiplatelet therapy (DAPT) in patients with ACS. Patients with non–ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI) receiving oral DAPT (ASA 1 clopidogrel, n 5 20; or ASA 1 ticagrelor, n 5 20) were prospectively enrolled in a nonrandomized study. Coagulation- and platelet-dependent thrombin generation (TG), measured by means of the calibrated automated thrombogram, were significantly decreased after in vitro and in vivo addition of rivaroxaban. As shown by a total thrombus-formation analysis approach, rivaroxaban treatment led to a significantly decreased coagulation-dependent (AR-chip) thrombus formation in patients treated with ASA plus P2Y12 inhibitor (clopidogrel/ticagrelor), whereas the pure platelet-dependent (PL-chip) thrombus formation was not affected at all. Adjunctive rivaroxaban therapy was not associated with significant differences in platelet aggregation assessed by light-transmission aggregometry (LTA). Nevertheless, according to fluorescence-activated cell sorter analysis, VLD rivaroxaban treatment resulted in a significantly reduced expression of platelet HMGB-1, whereas P-selectin exposure was not affected. Furthermore, an enhanced effect of rivaroxaban on total thrombus formation and TG was observed in particular in clopidogrel nonresponder patients defined as adenosine 59-diphosphate-induced LTA $40%. VLD rivaroxaban reduces thrombus formation and platelet-dependent TG in patients with ACS receiving DAPT, which can be of potential ischemic benefit.

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