再発/難治性 CLLに対してVenetoclax–Rituximab 🆚 Bendamustine-Rituximabの第三相試験

再発/難治性 CLLに対してVenetoclax–Rituximab 🆚 Bendamustine-Rituximabの第三相試験

題名

再発/難治性 CLLに対してVenetoclax–Rituximab 🆚 Bendamustine-Rituximabの第三相試験

論文:

N Engl J Med 2018; 378:1107-1120

Venetoclax–Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia

【Abstract】

Background

Venetoclaxは病理学的に過剰発現され,慢性リンパ性白血病(CLL)の生存の中心である,抗アポトーシス蛋白であるBCL2を阻害する.我々は,再発難治性のCLL患者に対してリツキシマブ+Venetoclaxの併用試験を評価した.

Methods

この無作為化オープンラベルの第3相試験では、Venetoclax(サイクル 1 の 1 日目から)最長 2 年間と,リツキシマブを最初の 6 ヵ月間投与する群(Venetoclax+リツキシマブ群)と,ベンダムスチンとリツキシマブを 6 ヵ月間投与する群(ベンダムスチン+リツキシマブ群)に無作為に割り付けた.

試験デザインには、進行が起こったベンダムスチン+リツキシマブ群の患者のためのvenetoclax +リツキシマブ へのクロスオーバーは含まれなかった.

主要エンドポイントは、無増悪生存期間とした.

Results

追跡期間中央値23.8ヶ月後に、venetoclax + リツキシマブ群(194例が進行,死亡が32例)において、無増悪生存率は、ベンダムスチン – リツキシマブ群より有意に高かった(195人例で114例).

2年無増悪生存率は、層別log-rank検定により、(Venetoclax+リツキシマブ群) vs (ベンダムスチン+リツキシマブ群) は84.9% vs36.3%であった.(進行または死亡のハザード比 0.17,95%信頼区間 CI 0.11~0.25 ).

染色体 17p 欠失患者のサブグループを含むすべての臨床的・生物学的サブグループで同程度の利益が認められた.第17染色体欠損患者の2年間の無増悪生存率は、Venetoclax+リツキシマブ群では81.5%であり、ベンダムスチン+リツキシマブ群では27.8%であった(ハザード比0.13; 95%CI 0.05〜0.29).染色体17p欠失のない患者の2年率は、85.9%対41.0%(ハザード比、0.19; 95%CI、0.12-0.32)であった.

Venetoclax+リツキシマブは,ベンダムスチン+リツキシマブに対して無増悪生存率とその他副次的有効性評価項目の結果から有効であった.

グレード3または4の好中球減少率は、Venetoclax+リツキシマブ群ではベンダムスチン+リツキシマブ群より高かったが、グレード3または4の発熱性好中球減少症および感染症または感染率は、ベンダムスチンよりもVenetoclaxで低かった。Venetoclax+リツキシマブ群のグレード3または4の腫瘍崩壊症候群の割合は3.1%(194人中6人)であった.

Conclusions

再発または難治性の慢性リンパ性白血病患者のうち,Venetoclaxとリツキシマブを併用した例では,ベンダムスチンとリツキシマブを併用した例と比較して無増悪生存率が有意に高かった.

【Adverse Events】

骨髄抑制に伴う,FNと肺炎の可能性は高い.

【Table and figure】

【原文】

Abstract

BACKGROUND

Venetoclax inhibits BCL2, an antiapoptotic protein that is pathologically overexpressed and that is central to the survival of chronic lymphocytic leukemia cells. We evaluated the efficacy of venetoclax in combination with rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia.

METHODS

In this randomized, open-label, phase 3 trial, we randomly assigned 389 patients to receive venetoclax for up to 2 years (from day 1 of cycle 1) plus rituximab for the first 6 months (venetoclax–rituximab group) or bendamustine plus rituximab for 6 months (bendamustine–rituximab group). The trial design did not include crossover to venetoclax plus rituximab for patients in the bendamustine–rituximab group in whom progression occurred. The primary end point was investigator-assessed progression-free survival.

RESULTS

After a median follow-up period of 23.8 months, the rate of investigator-assessed progression-free survival was significantly higher in the venetoclax–rituximab group (32 events of progression or death in 194 patients) than in the bendamustine–rituximab group (114 events in 195 patients); the 2-year rates of progression-free survival were 84.9% and 36.3%, respectively (hazard ratio for progression or death, 0.17; 95% confidence interval CI, 0.11 to 0.25; P<0.001 by the stratified log-rank test). The benefit was maintained across all clinical and biologic subgroups, including the subgroup of patients with chromosome 17p deletion; the 2-year rate of progression-free survival among patients with chromosome 17p deletion was 81.5% in the venetoclax–rituximab group versus 27.8% in the bendamustine–rituximab group (hazard ratio, 0.13; 95% CI, 0.05 to 0.29), and the 2-year rate among those without chromosome 17p deletion was 85.9% versus 41.0% (hazard ratio, 0.19; 95% CI, 0.12 to 0.32). The benefit of venetoclax plus rituximab over bendamustine plus rituximab was confirmed by an independent review committee assessment of progression-free survival and other secondary efficacy end points. The rate of grade 3 or 4 neutropenia was higher in the venetoclax–rituximab group than in the bendamustine–rituximab group, but the rates of grade 3 or 4 febrile neutropenia and infections or infestations were lower with venetoclax than with bendamustine. The rate of grade 3 or 4 tumor lysis syndrome in the venetoclax–rituximab group was 3.1% (6 of 194 patients).

CONCLUSIONS

Among patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia, venetoclax plus rituximab resulted in significantly higher rates of progression-free survival than bendamustine plus rituximab. (Funded by Genentech and AbbVie; ClinicalTrials.gov number, NCT02005471.)

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