ヘプシジンと多発性骨髄腫の貧血について

ヘプシジンと多発性骨髄腫の貧血について

Clinical question

MMの貧血の原因は?

題名

多発性骨髄腫患者における貧血とヘプシジンの上昇について

論文:

Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3262-7

Involvement of Hepcidin in the Anemia of Multiple Myeloma

【Abstract】

purpose

ヘプシジンは、炎症の貧血に関与する肝臓産生ペプチドである.

インターロイキン(IL)-6は、多発性骨髄腫においてヘプシジン発現の強力な誘導因子であり、そのレベルが上昇する.

多発性骨髄腫の貧血におけるヘプシジンの役割を研究した。

Methods

新たに診断された骨髄腫患者において、尿中ヘプシジンおよびIL-6、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)およびIL-1βの血清レベルを調べた.

In vitro hepcidin induction assayを、リアルタイムPCRによって評価した。

Results

治療前の尿中ヘプシジンレベルは、ステージIII多発性骨髄腫を有する44人の患者において、正常対照よりも3倍高かった.腎不全の多発性骨髄腫患者のサブセット(n = 27)では、診断時のヘモグロビンと尿中ヘプシジンレベル(P = 0.014)との間に顕著な逆相関が見られ、亢進したヘプシジン発現と貧血との因果関係を強く支持した.尿中ヘプシジンもまた、血清フェリチンおよびC反応性タンパク質と有意に(P <0.05)相関したが、血清IL-6レベルとの相関は境界線の有意性であった(P = 0.06).Hep3B細胞でヘプシジンmRNAが有意に誘導されたが、正常な血清は効果がなかった.10人の患者について、抗IL-6抗体および抗IL-6受容体抗体が血清誘発ヘプシジンRNAを予防する能力を試験した. これらの患者のうち6人において、抗IL-6抗体によってヘプシジン誘導が阻止されたが、他の4人の患者では、中和抗体は効果がなかった。

Conclusions

これらの結果は、ヘプシジンがIL-6依存性機構およびIL-6非依存性機構の両方によって多発性骨髄腫患者においてアップレギュレーションされ、多発性骨髄腫の貧血において役割を果たす可能性があることを示す.

まとめ

この研究の主な所見は、多発性骨髄腫患者における尿中ヘプシジン濃度の上昇、診断時の貧血の重症度と尿中ヘプシジン濃度との間に顕著な逆相関があることである。我々の貧血患者のヘプシジン濃度の上昇は、貧血そのものが赤血球生成の増加の影響によるヘプシジン濃度の減少と関連していることを考慮すると、さらに印象的である(16)。マウスにおけるヘプシジンの慢性的過剰発現は、重篤な貧血をもたらす(23〜25)。さらに、貧血患者の上昇したヘプシジンレベルは、慢性炎症の貧血患者のレベルと同等である(7)。まとめると、これらのデータは、増加したヘプシジンレベルが骨髄腫の貧血において病因的役割を果たすという仮説を支持する。個々のヒト被験者においてこの概念を直接試験することは明らかに不可能であり、活発な骨髄腫がヘプシジン過剰産生および貧血を独立して引き起こす可能性は確かである。しかしながら、ヘプシジンレベルとヘモグロビン濃度との間の非常に強い逆相関は、病因的関係を支持する。

高められたヘプシジンレベルは、肝細胞、腸細胞、およびマクロファージからの鉄放出をブロックし、鉄の制限をもたらし、最終的に貧血をもたらす。

【Table and figure】

【原文】

Abstract

Purpose: Hepcidin is a liver-produced peptide implicated in the anemia of inflammation. Because interleukin (IL)-6 is a potent inducer of hepcidin expression and its levels are elevated in multiple myeloma, we studied the role of hepcidin in the anemia of multiple myeloma.

Experimental Design: Urinary hepcidin and serum levels of IL-6, ferritin, C-reactive protein, tumor necrosis factor-α, and IL-1β were studied in newly diagnosed myeloma patients. In vitro hepcidin induction assay was assessed by real-time PCR assay.

Results: Pretreatment urinary hepcidin levels in 44 patients with stage III multiple myeloma were 3-fold greater than normal controls. In the subset of multiple myeloma patients without renal insufficiency (n = 27), a marked inverse correlation was seen between hemoglobin at diagnosis and urinary hepcidin level (P = 0.014) strongly supporting a causal relationship between up-regulated hepcidin expression and anemia. The urinary hepcidin also significantly (P < 0.05) correlated with serum ferritin and C-reactive protein, whereas its correlation with serum IL-6 levels was of borderline significance (P = 0.06). Sera from 14 multiple myeloma patients, with known elevated urinary hepcidin, significantly induced hepcidin mRNA in the Hep3B cells, whereas normal sera had no effect. For 10 patients, the ability of anti-IL-6 and anti-IL-6 receptor antibodies to prevent the serum-induced hepcidin RNA was tested. In 6 of these patients, hepcidin induction was abrogated by the anti-IL-6 antibodies, but in the other 4 patients, the neutralizing antibodies had no effect.

Conclusions: These results indicate hepcidin is up-regulated in multiple myeloma patients by both IL-6-dependent and IL-6-independent mechanisms and may play a role in the anemia of multiple myeloma.

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