多発性骨髄腫における貧血の主要な病原機構 : Fas-L + / TRAIL + 高悪性形質細胞による赤芽球成熟の負の調節

多発性骨髄腫における貧血の主要な病原機構 : Fas-L + / TRAIL + 高悪性形質細胞による赤芽球成熟の負の調節

Clinical question

多発性骨髄腫の貧血の原因は?FAS リガンドがどうしてるんだっけ?

カンファで指摘された.

題名

多発性骨髄腫における貧血の主要な病原機構 : Fas-L + / TRAIL + 高悪性形質細胞による赤芽球成熟の負の調節

論文:

Blood 2002 99:1305-1313

Negative regulation of erythroblast maturation by Fas-L+/TRAIL+ highly malignant plasma cells: a major pathogenetic mechanism of anemia in multiple myeloma

【Abstract】

多発性骨髄腫は,重症なnormochromic/normocytic貧血に関係している.この研究では,この研究は、高度に悪性の骨髄腫細胞によるFasリガンド(L)および腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand :TRAIL)の両方を含むアポトーシス受容体の異常なアップレギュレーションが、赤血球の無効造血および慢性の赤血球の消耗に関与することを実証する.

新規に診断された28人のMM患者および7人のmonoclonal gammopathy of undetermined significance(MGUS)患者のコホートから血漿細胞のFas-LおよびTRAIL、および赤芽球中のglycophorin A(GpA)含量を測定することにより、末梢血ヘモグロビン値を測定した結果、両方の受容体(FAS-LとTRAIL)が15人の重度の貧血性MM患者において高レベルで発生したことが示された.

彼らの骨髄赤血球形成成分は低値であり、未成熟の(GpA + dim)赤芽球が主に含まれていたが、非貧血患者およびMGUS人成熟した(GpA + dim)赤芽球の相対数が高かった.

自己Fas-L + / TRAIL +骨髄腫細胞との共培養において、増殖した(GpA + dim)赤血球群は、悪性形質細胞への直接的な曝露後に迅速なアポトーシスを受けたが、非貧血患者からの赤芽球はほとんど影響を受けなかった

Fas-L + / TRAIL +の悪性形質細胞が直接細胞毒性により赤芽球アポトーシスを起こすという証拠は、未熟な(GpA + dim)赤血球系細胞におけるFLICEの増加によって支持されたが、ICEおよびcaspase-10はその後の成熟形態で増加した.

さらに、赤血球前駆体の生存因子であるGATA-1は、重度の貧血患者からの新鮮な赤芽球において顕著に下方制御されていた。.

これらの結果は、aggressive なMMにおける赤血球系マトリックスの進行性破壊は、Fas-L、TRAIL、またはその両方の骨髄腫細胞におけるアップレギュレーションに基づく細胞傷害性機構に起因することを示している.

これらの受容体の変化した調節が、aggressiveなMMの進行をdriveする特異的な細胞傷害性表現型を定義することが考えられる.(よくわからない・・・)

まとめ

他の文献も考察しなければならないが,

Fig 6のような機序でMM患者では貧血が生じていると考えられる.(最新の文献は?)

ここをターゲットとする薬が今はあったりするのだろうか...

【英単語】

normochromic/normocytic:????

cocultures:共培養

【Table and figure】

【原文】

Multiple myeloma (MM) is associated with severe normochromic/normocytic anemia. This study demonstrates that the abnormal up-regulation of apoptogenic receptors, including both Fas ligand (L) and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), by highly malignant myeloma cells is involved in the pathogenesis of the ineffective erythropoiesis and chronic exhaustion of the erythroid matrix. By measuring Fas-L and TRAIL in plasma cells and the content of glycophorin A (GpA) in erythroblasts from a cohort of 28 untreated, newly diagnosed patients with MM and 7 with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), selected in relation to their peripheral hemoglobin values, results showed that both receptors occurred at high levels in 15 severely anemic MM patients. Their marrow erythropoietic component was low and included predominantly immature GpA+ dim erythroblasts, in contrast with the higher relative numbers of mature GpA+bright erythroid cells observed in the nonanemic patients and those with MGUS. In cocultures with autologous Fas-L+/TRAIL+ myeloma cells, the expanded GpA+ dim erythroid population underwent prompt apoptosis after direct exposure to malignant plasma cells, whereas erythroblasts from nonanemic patients were scarcely affected. The evidence that Fas-L+/TRAIL+malignant plasma cells prime erythroblast apoptosis by direct cytotoxicity was also supported by the increase of FLICE in fresh immature GpA+dim erythroid cells, whereas ICE and caspase-10 increased in subsequent maturative forms. In addition, GATA-1, a survival factor for erythroid precursors, was remarkably down-regulated in fresh erythroblasts from the severely anemic patients. These results indicate that progressive destruction of the erythroid matrix in aggressive MM is due to cytotoxic mechanisms based on the up-regulation in myeloma cells of Fas-L, TRAIL, or both. It is conceivable that the altered regulation of these receptors defines a peculiar cytotoxic phenotype that drives the progression of aggressive MM.

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