オプジーボ®︎(ニボルマブ nivlumab)の再発または難治性古典的ホジキンリンパ腫に対する臨床試験

オプジーボ®︎(ニボルマブ nivlumab)の再発または難治性古典的ホジキンリンパ腫に対する臨床試験

題名

再発または難治性古典的ホジキンリンパ腫(Hodgkin’s lymphoma)に対するPD-1阻害薬(オプジーボ®︎:Nivolumab)の臨床試験

論文:

PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma.

N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):311-9.

【Abstract】

Background

基礎研究では,RS細胞(Reed-sternberg cells)は免疫に検出されることから回避するためにPD-1経路(programmed death 1 (PD-1) pathway

)を利用することが知られている.古典的ホジキンリンパ腫では、(9p24.1)染色体の変化は、PD-1リガンド、PD-L1およびPD-L2の多様性を増大させ、Janus kinase(JAK)シグナル伝達物質および転写活性化因子(STAT)シグナル伝達を促進する。 私たちは、PD-1阻害抗体であるnivolumab(オプジーボ®︎)が、再発性または難治性のホジキンリンパ腫患者の腫瘍免疫回避機構を阻害する可能性があると仮説を立てた.

Methods

この進行中の研究(on going study)では、23人の再発または難治性のホジキンリンパ腫に対して,2週間ごとにニボルマブ(3mg/kg)をCRまたは,PD,または,毒性が強くなるまで投与した.この研究の目的はニボルマブの安全性または有効性の評価,および,PD-L1およびPD-L2(それぞれCD274およびPDCD1LG2とも呼ばれる)遺伝子座の特定および,PD-L1およびPD-L2タンパク質発現を評価することである.

Results

23人の患者が対象.

78%の患者が自家末梢血幹細胞移植後の再発

78%の患者が(ブレンツキシマブ ベドチン brentuximab vedotin:

アドセトリス®︎)投与後の再発.

78%の患者にいずれかのグレードの有害事象

22%の患者にグレード3以上の有害事象が生じた.

客観的奏功(Objective responce)をえた患者が20人(87%)であり,うちわけは,17%がCR, 70%がPR,13%(3人)がSD.

24 週の時点での無増悪生存率(PFS)は 86%であり,11 例が試験参加を継続していた.試験中止の理由は,幹細胞移植(6 例),原病増悪(4 例),薬剤毒性(2 例)であった.10 例の治療前の腫瘍検体の解析により,PDL1 および PDL2 のコピー数増加と,リガンドの発現増加が認められた.

Reed–Sternberg 細胞はリン酸化 STAT3 が核にて陽性であり,活発なJAK-STATシグナル伝達が示唆された.

Conclusions

ニボルマブは再発,難治性のホジキンリンパ腫患者において,大きな治療効果と忍容性のあることが証明された.

【英単語】

evade :回避する

exploit:悪用する

alterations:変更する

chromosome:染色体

【Table and figure】

Grade3以上の有害事象は,リンパ球増加,リパーゼ上昇,胃炎,MDS,膵炎

市販後調査では間質性肺炎は5.8%である.(死亡率は0.7%)ステロイドによく反応する?

間質異性肺炎のリスクファクターは75歳以上,肺癌以外の肺疾患

画像の特徴:患側優位,腫瘍の周囲におこりやすい.(今までとは異なる画像所見)

→腫瘍の増悪との鑑別が難しい.

放射性肺臓炎の後におこる.

【原文】

Abstract

BACKGROUND:

Preclinical studies suggest that Reed-Sternberg cells exploit the programmed death 1 (PD-1) pathway to evade immune detection. In classic Hodgkin’s lymphoma, alterations in chromosome 9p24.1 increase the abundance of the PD-1 ligands, PD-L1 and PD-L2, and promote their induction through Janus kinase (JAK)-signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling. We hypothesized that nivolumab, a PD-1-blocking antibody, could inhibit tumor immune evasion in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma.

METHODS:

In this ongoing study, 23 patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma that had already been heavily treated received nivolumab (at a dose of 3 mg per kilogram of body weight) every 2 weeks until they had a complete response, tumor progression, or excessive toxic effects. Study objectives were measurement of safety and efficacy and assessment of the PDL1 and PDL2 (also called CD274 and PDCD1LG2, respectively) loci and PD-L1 and PD-L2 protein expression.

RESULTS:

Of the 23 study patients, 78% were enrolled in the study after a relapse following autologous stem-cell transplantation and 78% after a relapse following the receipt of brentuximab vedotin. Drug-related adverse events of any grade and of grade 3 occurred in 78% and 22% of patients, respectively. An objective response was reported in 20 patients (87%), including 17% with a complete response and 70% with a partial response; the remaining 3 patients (13%) had stable disease. The rate of progression-free survival at 24 weeks was 86%; 11 patients were continuing to participate in the study. Reasons for discontinuation included stem-cell transplantation (in 6 patients), disease progression (in 4 patients), and drug toxicity (in 2 patients). Analyses of pretreatment tumor specimens from 10 patients revealed copy-number gains in PDL1 and PDL2 and increased expression of these ligands. Reed-Sternberg cells showed nuclear positivity of phosphorylated STAT3, indicative of active JAK-STAT signaling.

CONCLUSIONS:

Nivolumab had substantial therapeutic activity and an acceptable safety profile in patients with previously heavily treated relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. (Funded by Bristol-Myers Squibb and others; ClinicalTrials.gov number, NCT01592370.).

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