原発性マクログロブリン血症に対するR-Benda vs DRC療法

原発性マクログロブリン血症に対するR-Benda vs DRC療法

題名

原発性マクログロブリン血症(Waldenstrom Macroglobulinemia (WM))におけるリツキシマブ併用トレアキシン療法(R-Benda)vs リツキシマブ+シクロホスファミド+デキサメタゾン療法(DRC療法)の比較試験

Bendamustine and Rituximab Versus Dexamethasone, Rituximab and Cyclophosphamide in Patients with Waldenstrom Macroglobulinemia (WM)

論文:Blood 2016 128:2968;

【Abstract】

【略語】

WM: Waldenstrom Macroglobulinemia

TN:化学療法未治療の患者

R/R:再発または難治性

Background

ベンダムスチン+リツキシマブ(BR療法)とデキサメタゾン+リツキシマブ+シクロホスファミド(DRC療法)は、最初の治療または救援療法の両方で原発性マクログロブリン血症(WM)の治療に許容されるオプションです。 しかしながら、予期されるデータは化学療法を施行されていない患者(TN: Treatment-nagtive)のWM患者でのみ利用可能であり、BRとDRCとの直接の比較は報告されていない。そこで, 我々は、単一の施設での再発性/難治性(R/R)およびTNのWM患者におけるBRとDRCの結果を比較した。

Methods

Mayo Clinicで2007年1月から2014年12月までに連続して観察されたWM患者の記録をレビューした。 入手可能な場合、AS-PCRによって評価された(MYD88L265P)の状態が記録された。 DRC療法またはBR療法で処置された症候性患者から得られたデータを分析した。 DRC療法またはBR療法 のイベント対時間分析は、Kaplan-Meier法を用いた. 我々は、コンセンサス基準(第6回国際ワークショップ)を使用して、効果判定を行った。

Results

160人のWM患者のうち、60人の患者がBR(R / R設定で73%)を受け、100人の患者がDRC(R / R設定で50%)を受けた。 R / R集団では、BRは患者の47%でセカンドラインの治療(2〜11)であったが、DRCは58%の患者でセカンドラインの治療(2〜8)であった。 リツキシマブ単剤療法は、BR群8例(20%)およびDRC群20例(40%)において、唯一の以前の治療法であった(p = 0.66)。 ベースラインの特徴は、BRまたはDRCで処置した患者において同様であった(表1)。 6人の患者は、疾患経過中にBRおよびDRCの両方を受け、2つのコホートの間で重複した。

過去の未治療患者の中では、BRがもっとよく効き,IgMが3,785mg / dLから724mg / dL(p = 0.0001)に減少した.DRC群では4,130mg / dLから1,250mg / dLに減少した(p = 0.001)

DRCで (Time to Best response)の中央値は、BR群では6.1(1-25)ヶ月であり、DRC群では11(0.5-47)月であった(p = 0.13).

BRで治療した患者では、全体の奏効率(ORR)は93%VGPR 29%(n = 4)、PR 57%(n = 8)、MR 7%(n = 1)であった。 1人の患者(7%)が進行性疾患を有していた。

DRCで治療した患者では、ORRは96%VGPR 17%(n = 8)、PR 70%(n = 32)、MR 9%(n = 4)であった。 1人の患者(4%)がSDを達成した。

BRおよびDRC群における追跡調査の中央値は同様であった(30ヶ月)。

2年無増悪生存期間(PFS)は、BRおよびDRC群でそれぞれ88%および61%であった(p = 0.08)。

2年間のTTNT(time-to-next therapy)は、BRおよびDRC群でそれぞれ88%および76%であった(p = 0.35)。

いずれのレジメンでもPFS、TTNTおよびDSSの中央値に達しなかった。

R / Rの設定において、中央値のIgMレベルは、BRでTime to Best responseで3,880mg / dLから659mg / dL(p = 0.0001)に減少し、DRC群では,3,870mg / dLから1,846mg / dLに減少した(p = 0.001) .

Time to Best responseまでの中央値は、BRと7〜10ヶ月、DRCで7〜10ヶ月であった(p = 0.77)。

BRで治療した患者では、ORRは95%CR 3%(n = 1)、VGPR 38%(n = 14)、PR 41%(n = 15)、MR 13%(n = 5)であった。 2人の患者(5%)が進行性疾患を有していた。

DRCでは、ORRは87%VGPR 4%(n = 2)、PR 64%(n = 30)、MR 19%(n = 9)であった。 4人の患者(9%)がSDを達成し、2人の患者(4%)が進行性疾患を有した。 BRからの追跡期間の中央値は、DRCから32ヶ月および51ヶ月であった(p = 0.24)。 2年PFSは、BRおよびDRC群でそれぞれ66%および53%であった(p = 0.08)。

2年TTNTは、BRおよびDRC群でそれぞれ75%および68%であった(p = 0.24)。 DR群ではBR群の中央値DSSは69ヶ月(95%CI:65-69)、NR(95%CI:NR-NR)であった(p = 0.57)。

R / R疾患の患者の割合は、BRコホートで有意に高かった(表1)。 PFSのコホート全体の二変量解析では、設定(TN対RR)および関連するレジメン(BR対DRC)を組み入れ、後者は有意な因子(ハザード比0.52、p = 0.019)であった.

イベント発生までの成果および奏功率は、MYD88L265PおよびMYD88WT患者において同様であった。

グレード3以上の有害事象は、BRでの好中球減少(12%)、感染(7%)および悪心/嘔吐(2%)、DRCによる好中球減少(20%)、血小板減少(7%)および感染(3%)であった.

Conclusions

DRレジメンおよびBRレジメンの両方が活性および同等の毒性を示すが、BRレジメンは、TNおよびR / R設定の両方において、WM患者における優れたPFSの傾向を示す。

TTNTでは差は見られなかった。

MYD88 L265P突然変異状態は、BRまたはDRCの活性に影響を与えないようである。 我々の知見を確認するためには、無作為化比較試験が必要である。

【Table and figure】

【原文】

Abstract

Background

Bendamustine/rituximab (BR) and dexamethasone/rituximab/cyclophosphamide (DRC) combination therapy are acceptable options for the treatment of WM, both in the frontline or salvage setting. Prospective data, however, are only available in treatment-naïve (TN) WM patients, and no direct comparison between BR and DRC has been reported. We compared outcomes of BR and DRC in relapsed/refractory (R/R) and TN WM patients seen at a single institution.

Methods

Records of WM patients seen consecutively at Mayo Clinic from 01/2007 to 12/2014 were reviewed. The MYD88L265P status, as assessed by AS-PCR, was recorded when available. The data obtained from symptomatic patients treated with DRC or BR were analyzed. The time-to-event analyses were performed from DRC or BR therapy using the Kaplan-Meier method. We used the Consensus criteria (6th International Workshop) for response assessment.

Results

Of 160 WM patients, 60 patients received BR (73% in R/R setting) and 100 patients received DRC (50% in R/R setting). In the R/R population, BR was the 2nd line (range 2-11) therapy in 47% of patients, while DRC was 2nd line (range 2-8) in 58% of patients. Rituximab monotherapy was the only prior line of therapy in 8 (20%) patients in the BR group and 20 (40%) in the DRC group (p=0.66). Baseline characteristics were similar in patients treated with BR or DRC (Table 1). Six patients received both BR and DRC during their disease course and overlapped between the 2 cohorts.

Among the previous untreated patients, the median IgM levels decreased from 3,785 mg/dL to 724 mg/dL (p=0.0001) at best response with BR, while it decreased from 4,130 mg/dL to 1,250 mg/dL (p=0.001) with DRC. The median time to best response was 6.1 (1-25) months in the BR group and 11 (0.5-47) months in the DRC group (p=0.13). For patients treated with BR, the overall response rate (ORR) was 93% VGPR 29% (n=4), PR 57% (n=8), MR 7% (n=1). One patient (7%) had progressive disease. For patients treated with DRC, ORR was 96% VGPR 17% (n=8), PR 70% (n=32), MR 9% (n=4). One patient (4%) achieved SD. Median follow up in the BR and DRC groups were similar (30 months). The 2-year progression-free survival (PFS) was 88% and 61% in the BR and DRC groups, respectively (p=0.08). The 2-year time-to-next therapy (TTNT) was 88% and 76% in the BR and DRC groups, respectively (p=0.35). Median PFS, TTNT and disease specific survival (DSS) were not reached with either regimen.

In the R/R setting, the median IgM levels decreased from 3,880 mg/dL to 659 mg/dL (p=0.0001) at best response with BR, and from 3,870 mg/dL to 1,846 mg/dL (p=0.001) with DRC. The median time to best response was similar 7 (1-39) months with BR and 7 (0.5-28) months with DRC (p=0.77). For patients treated with BR, ORR was 95% CR 3% (n=1), VGPR 38% (n=14), PR 41% (n=15), MR 13% (n=5). Two patients (5%) had progressive disease. With DRC, the ORR was 87% VGPR 4% (n=2), PR 64% (n=30), MR 19% (n=9). Four patients (9%) achieved SD and 2 patients (4%) had progressive disease. Median follow up from BR was 32 months and 51 months from DRC (p=0.24). The 2-year PFS was 66% and 53% in the BR and DRC groups, respectively (p=0.08). The 2-year TTNT was 75% and 68% in the BR and DRC groups, respectively (p=0.24). The median DSS in the BR group was 69 months (95% CI: 65-69) and NR (95% CI: NR-NR) in the DRC group (p=0.57).

The proportion of patients with R/R disease was significantly higher in the BR cohort (Table 1). In a bivariate analysis of the entire cohort for PFS, incorporating the setting (TN vs. RR) and the regimen involved (BR vs. DRC), the latter emerged as a significant factor (hazard ratio 0.52, p=0.019) in favor of BR. Time-to-event outcomes and response rates were similar in the MYD88L265P and MYD88WT patients. Grade ≥ 3 adverse events were neutropenia (12%), infections (7%) and nausea/vomiting (2%) with BR, and neutropenia (20%), thrombocytopenia (7%) and infections (3%) with DRC.

Conclusions

Although both DRC and BR regimens show activity and comparable toxicities, BR regimen shows a trend for superior PFS in WM patients, both in the TN and R/R setting. No difference was seen in TTNT. MYD88 L265P mutation status does not appear to impact activity of BR or DRC. Randomized controlled trial(s) are needed to confirm our findings.

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