Antifungal Combinations for Treatment

of Cryptococcal Meningitis in Africa

(N Engl J Med 2018; 378:1004-1017)




Methods (詳しくは下のTable1参照)

HIV感染者のクリプトコッカス髄膜炎の患者をランダムに割り当て、経口レジメン群(フルコナゾール[1日あたり1200mg+2週間のフルシトシン[100mg / kg/day])、1週間のアムホテリシンB投与群(1mg kg /日)、または2週間のアンホテリシンB群(1mg / kg /日)に振り分けた。 アンホテリシンBを投与された患者群は、併用薬としてフルコナゾールまたはフルシトシンをランダムに割り当てた. 治療完了後全ての患者はフルコナゾールの地固め療法を受け、10週間にわたり追跡された。



合計721例の患者が無作為化を受けた。経口投与レジメン群、1週間アムホテリシンBおよび2週間アムホテリシンB群における死亡率は、それぞれ、18.2%(41人の225人)、21.9パーセント(49人の224人)、および21.4パーセント(49人のうち229人)週であり、10週間でそれぞれ35.1%(225例中79例)、36.2例(81例中224例)、39.7%(229例中91例)であった。 2週間の死亡率の差に対する片側の97.5%信頼区間の上限は、経口レジメン群では4.2%、アムホテリシンB群では2%、アムホテリシンB群では8.1%であった2週間アムホテリシンB群と比較して、いずれもあらかじめ定義された10%ポイントの非劣性マージンを下回っていた.フルシトシンは、アムホテリシンBとの併用薬として、(死亡71例(31.1%)対 101例(45.0%)、10週時の死亡ハザード比 0.62、95%信頼区間[CI]、0.45〜0.84 ; P = 0.002)。 1週間のアムホテリシンB +フルシトシンは、もっとも10週間の罹患率が低かった.(24.2%; 95%CI、16.2〜32.1)

重度の貧血などの副作用は,2 週間のアムホテリシン B 投与群で,1 週間のアムホテリシン B 投与群や経口レジメン群よりも高かった.


1 週間のアムホテリシン B とフルシトシンの併用,および 2週間のアムホテリシンB とフルコナゾールまたはフルシトシンの併用は,医療資源が限られた状況におけるクリプトコッカス髄膜炎の導入療法として有効であった.



【Table and figure】



Cryptococcal meningitis accounts for more than 100,000 human immunodeficiency virus (HIV)–related deaths per year. We tested two treatment strategies that could be more sustainable in Africa than the standard of 2 weeks of amphotericin B plus flucytosine and more effective than the widely used fluconazole monotherapy.


We randomly assigned HIV-infected adults with cryptococcal meningitis to receive an oral regimen (fluconazole [1200 mg per day] plus flucytosine [100 mg per kilogram of body weight per day] for 2 weeks), 1 week of amphotericin B (1 mg per kilogram per day), or 2 weeks of amphotericin B (1 mg per kilogram per day). Each patient assigned to receive amphotericin B was also randomly assigned to receive fluconazole or flucytosine as a partner drug. After induction treatment, all the patients received fluconazole consolidation therapy and were followed to 10 weeks.


A total of 721 patients underwent randomization. Mortality in the oral-regimen, 1-week amphotericin B, and 2-week amphotericin B groups was 18.2% (41 of 225), 21.9% (49 of 224), and 21.4% (49 of 229), respectively, at 2 weeks and was 35.1% (79 of 225), 36.2% (81 of 224), and 39.7% (91 of 229), respectively, at 10 weeks. The upper limit of the one-sided 97.5% confidence interval for the difference in 2-week mortality was 4.2 percentage points for the oral-regimen group versus the 2-week amphotericin B groups and 8.1 percentage points for the 1-week amphotericin B groups versus the 2-week amphotericin B groups, both of which were below the predefined 10-percentage-point noninferiority margin. As a partner drug with amphotericin B, flucytosine was superior to fluconazole (71 deaths [31.1%] vs. 101 deaths [45.0%]; hazard ratio for death at 10 weeks, 0.62; 95% confidence interval [CI], 0.45 to 0.84; P=0.002). One week of amphotericin B plus flucytosine was associated with the lowest 10-week mortality (24.2%; 95% CI, 16.2 to 32.1). Side effects, such as severe anemia, were more frequent with 2 weeks than with 1 week of amphotericin B or with the oral regimen.


One week of amphotericin B plus flucytosine and 2 weeks of fluconazole plus flucytosine were effective as induction therapy for cryptococcal meningitis in resource-limited settings. (ACTA Current Controlled Trials number, ISRCTN45035509.)



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