ゾフルーザ®︎ (一般名:バロキサビル マルボキシル)の第3相試験

ゾフルーザ®︎ (一般名:バロキサビル マルボキシル)の第3相試験

論文:Cap-dependent Endonuclease Inhibitor S-033188 for the Treatment of Influenza: Results from a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active-Controlled Study in Otherwise Healthy Adolescents and Adults with Seasonal Influenza

(Open Forum Infect Dis. 2017 Fall; 4(Suppl 1): S734.)

新規承認された抗インフルエンザ薬のゾフルーザのPhase 3トライアル.

「CAPSTONEー1試験」ゾフルーザ vs タミフルの試験

【Abstract】

背景

Cap-dependent endonuclease (CEN)はインフルエンザウイルスポリメラーゼのPAサブユニットに存在し,ウイルスmRNA生合成中の「cap-snatching」というプロセスを媒介する.S-033188(ゾフルーザ®︎)は、CENの強力で選択的な小分子阻害剤である。な第3相試験CAPSTONE-1の臨床的およびウイルス学的結果を報告する.

方法

多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験および実薬対照試験である.

対象となる患者群は12-64歳、発熱(腋窩温度≧38.0℃)、一般的な症状が1以上、呼吸器症状が1以上(中等度から重度)、発症から48時間以内である.

20〜64歳の患者を2:2:1の比率で無作為化して、S-033188(ゾフルーザ®︎)、プラセボ、または75mgのオセルタミビル(タミフル®︎)を5日間単回経口投与した。 12歳から19歳までの患者を2:1の割合で無作為化して、S-033188またはプラセボの単回経口投与を受けた.

Primary end pointはインフルエンザ症状の緩和時間(TTAS)とした.

ウイルス力価およびRNA含量は、投与前および投与後の鼻/咽頭拭きから決定した.

結果

全部で1436人の患者が無作為化された.

TTASはS-033188群でプラセボ群よりも有意に短かった(TTAS中央値:53.7時間対80.2時間、P <0.0001).

ウイルス排泄の終了までの時間は,オセルタミビルで治療した患者では72時間(P <0.0001)、プラセボでは96時間(P <0.0001)であったのに対して、S-033188で治療した患者では24時間であった.

S-033188群の患者は、day3(オセルタミビルと比較して)またはday5(プラセボと比較して)までの全ての時点で、オセルタミビル群またはプラセボ群よりもウイルス力価およびRNA量のベースラインから減少をしていた.

S-033188は良好な耐容性を示し、オセルタミビルよりも有害事象の発生率が低い.

結論

S-033188による治療は、インフルエンザの症状を緩和する上でプラセボより優れており、ウイルス学的転帰においてオセルタミビルおよびプラセボより優れていた。 S-033188はオセルタミビル比較して有害事象が少なかった.

【英単語】

resides :常駐する,存在する

mediates:媒介する

biosynthesis:生合成

active-controlled study:実薬対照試験

【Table and figure】

【資料】

http://www.shionogi.co.jp/ir/pdf/p170724.pdfより引用

http://www.shionogi.co.jp/company/news/2017/qdv9fu0000017ssl-att/170914.pdf

・インフルエンザ罹病期間(TTAS)
・ S-033188は、インフルエンザ症状の罹病期間をプラセボに対して有意に短縮し ました。TTAS の中央値はプラセボの 80.2 時間に対し、S-033188 は 53.7 時間でし た(p<0.0001)。また、S-033188 は、オセルタミビルリン酸塩と同程度にインフル エンザ症状の罹病期間を短縮しました。

・ インフルエンザウイルス力価
・ S-033188は、ウイルス力価(感染性を有するインフルエンザウイルス粒子の指 標)について、プラセボおよびオセルタミビルリン酸塩に対し有意に減少しました。 治療開始後 24 時間におけるウイルス力価のベースラインからの変化量の中央値 (log10TCID50/ml)は、S-033188 -4.4、プラセボ群 -1.2、オセルタミビルリン 酸塩 -2.5 でした(p<0.0001、S-033188 vs プラセボ、またはオセルタミビルリ ン酸塩)。

・ インフルエンザウイルス排出期間
・ S-033188は、ウイルス排出期間(患者体内から感染性を有するインフルエンザ ウイルス粒子が検出されなくなるまでの時間)を、プラセボおよびオセルタミビル リン酸塩に対し有意に短縮しました。ウイルス排出期間の中央値は、S-033188 24.0 時間、プラセボ 96.0 時間(p<0.0001)、オセルタミビルリン酸塩 72.0 時間(p< 0.0001)でした。

・ 平熱に回復するまでの時間
・ S-033188は、平熱に回復するまでの時間をプラセボに対して有意に短縮しまし た。平熱に回復するまでの時間は中央値で S-033188 24.5 時間、プラセボ群 42.0 時間でした。

・ 安全性
・ 有害事象の発生頻度は、S-033188 20.7%、プラセボ 24.6%、オセルタミビル リン酸塩 24.8%でした。また、薬剤との関連性が疑われる有害事象(副作用)の発 生頻度について、オセルタミビルリン酸塩に対して有意に低い発現率を示しました (p=0.0088)。

【原文】

Background

Cap-dependent endonuclease (CEN) resides in the PA subunit of influenza virus polymerase and mediates the “cap-snatching” process during viral mRNA biosynthesis. S-033188 is a potent, selective, small molecule inhibitor of CEN. Here we report clinical and virologic outcomes from a global Phase 3 study CAPSTONE-1.

Method

This was a multicenter, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study. Key eligibility criteria included 12–64 years of age, fever (axillary temperature ≥38.0°C), ≥1 general symptom and ≥1 respiratory symptom (moderate to severe), and ≤48 hours from symptom onset. Patients between 20 and 64 years of age were randomized in 2:2:1 ratio to receive a single oral administration of S-033188, placebo, or 75 mg oseltamivir BID for 5 days. Patients between 12 and 19 years of age were randomized in 2:1 ratio to receive either a single oral administration of S-033188 or placebo. The primary efficacy endpoint was time to alleviation of influenza symptoms (TTAS) in the infected intent to treat population. Viral titer and RNA content were determined from pre- and postdose nasal/throat swabs.

Result

A total of 1436 patients were randomized. TTAS was significantly shorter in the S-033188 group than that in the placebo group (median TTAS: 53.7 hours vs. 80.2 hours, P < 0.0001). Median time to cessation of viral shedding was 24 hours in patients treated with S-033188, compared with 72 hours in those treated with oseltamivir (P < 0.0001) and 96 hours for placebo (P < 0.0001). Patients in the S-033188 group had significantly greater reductions from baseline in both viral titer and RNA content than those in oseltamivir or placebo groups at all time-points until Day 3 (compared with oseltamivir) or Day 5 (compared with placebo). S-033188 was generally well tolerated, with overall incidence of treatment-emergent adverse events lower than that seen with oseltamivir.

Conclusion

Treatment with S-033188 was superior to placebo in alleviating influenza symptoms, and superior to both oseltamivir and placebo in virologic outcomes. Safety profile of S-033188 compared favorably with that of oseltamivir.

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